走進(jìn)清華大學(xué)成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室

　　當(dāng)一段音樂響起，大腦中哪些神經(jīng)元會活躍起來？又是哪些神經(jīng)環(huán)路在起作用？

　　中風(fēng)前后，腦血管中免疫細(xì)胞流量有何變化？

　　癲癇的病理發(fā)生機(jī)制是什么？

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　　近日，記者走進(jìn)清華大學(xué)成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室，探訪如何通過顯微儀器多維度、多尺度探索大腦的奧秘。

　　據(jù)了解，清華大學(xué)成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室戴瓊海團(tuán)隊(duì)于2018年研制出高分辨光場智能成像顯微儀器(英文簡稱RUSH)。該儀器在國際上首次實(shí)現(xiàn)音樂刺激下清醒小鼠全腦皮層范圍神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動的高速成像，使得上述問題在實(shí)驗(yàn)動物身上得到更深一步的研究。

　　儀器是科學(xué)研究的“先行官”?？梢哉f，該儀器的誕生帶來一系列連鎖反應(yīng)，極大促進(jìn)了腦科學(xué)的研究與發(fā)展，并有助于推動人工智能的發(fā)展。

　　如今，RUSH仍然是國際上視場最大、數(shù)據(jù)通量最高的介觀光學(xué)顯微儀器，它也因此被稱為“超級顯微鏡”。

　　1 超大體積 占用三個(gè)房間，儀器主體有一人多高

　　5月13日下午，在位于清華大學(xué)主樓7層的成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室里，記者見到了這臺創(chuàng)造了數(shù)個(gè)國際之“最”的顯微儀器，“大”是記者的第一感受。

　　不同于那些可以“拿起來就走”的傳統(tǒng)顯微鏡，這臺“超級顯微鏡”包含了3000多個(gè)自主設(shè)計(jì)、國內(nèi)生產(chǎn)的光學(xué)、機(jī)械、電子部件，僅主體部分就要單獨(dú)占用一個(gè)房間。

　　房間內(nèi)，兩個(gè)長約2.5米、寬約1.5米的實(shí)驗(yàn)臺呈90度直角放置，上面分別架設(shè)著一個(gè)一人多高的黑色金屬外殼。“這是為了防止實(shí)驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)的光線干擾等。”儀器研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員、清華大學(xué)自動化系副研究員范靜濤告訴記者，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，該房間溫度、濕度、潔凈度等都有嚴(yán)格的控制標(biāo)準(zhǔn)。

　　掀開一側(cè)的金屬外殼，記者看到，一個(gè)實(shí)驗(yàn)臺上架設(shè)著顯微儀器的物鏡系統(tǒng)、光源系統(tǒng)和成像系統(tǒng)，另一個(gè)實(shí)驗(yàn)臺上架設(shè)著另外一組照明系統(tǒng)。

　　物鏡系統(tǒng)相當(dāng)于相機(jī)的鏡頭。RUSH的物鏡體積非常大。普通光學(xué)顯微鏡的物鏡比一節(jié)一號電池略小，而RUSH的物鏡體積是普通光學(xué)顯微鏡的900倍。物鏡下是一個(gè)六足的六自由度位移臺，拍攝對象就是固定在這里。

　　“兩組光源系統(tǒng)通過數(shù)字計(jì)算可進(jìn)行一系列反射、折射，為拍攝小鼠大腦照明，相當(dāng)于拍攝時(shí)的燈光，確保每一個(gè)角落都能被看清。”據(jù)范靜濤介紹，得益于此，該儀器可以實(shí)現(xiàn)空間維度、光譜維度等多維度智能成像。

　　儀器中很多部件都是柔性的，研究人員可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求進(jìn)行自由組合。

　　在儀器旁邊的桌子上，放置著幾臺電腦。“這一臺是儀器的控制系統(tǒng)，比如這個(gè)位移臺怎么移動、什么時(shí)候開始拍、什么時(shí)候停止，等等，都通過這臺電腦操縱。”范靜濤指著其中一臺電腦告訴記者。說罷，他又指著另一臺電腦說：“這一臺是顯示系統(tǒng)，拍攝的畫面可以在這個(gè)屏幕上實(shí)時(shí)顯示。”

　　然而，這個(gè)在記者眼中已覺十分龐大的主體部分卻是該儀器中最小的一塊。據(jù)介紹，RUSH整體共占了三個(gè)房間，除了顯微儀器主體外，冷卻機(jī)、數(shù)據(jù)計(jì)算和存儲平臺還分別占用了一個(gè)房間。

　　在水冷機(jī)房，記者看到了4臺冷卻機(jī)。據(jù)介紹，儀器工作時(shí)會發(fā)熱，要想持續(xù)獲得比較好的成像質(zhì)量，溫度控制十分重要。“通常是控制在10攝氏度左右，靠的就是這4臺冷卻機(jī)，它們通過管線與像感器相連接，借助流水帶走熱量。”范靜濤告訴記者。

　　水冷機(jī)房隔壁的隔音玻璃房，就是數(shù)據(jù)計(jì)算和存儲機(jī)房。這是RUSH最大的一部分，占地約50平方米。

　　2 超寬視場 兼顧厘米級視場和百納米分辨率，既“看得寬”又“分得清”

　　在生活中，一平方厘米對于我們而言，很小，只有指甲蓋般大小。但在腦科學(xué)領(lǐng)域，一平方厘米卻很大，大到可以覆蓋小鼠全腦皮層，擁有成百上千億個(gè)神經(jīng)元。

　　借助RUSH，研究人員可以看到小鼠全腦皮層范圍的單個(gè)神經(jīng)元，從而揭示其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動規(guī)律。也就是說，該儀器既可看“點(diǎn)”、又可觀“面”，既可觀測細(xì)節(jié)、又可觀測系統(tǒng)，這奠定了RUSH視場最大介觀光學(xué)顯微儀器的國際地位。

　　腦是人類認(rèn)識自然的“最后疆域”，揭示神經(jīng)環(huán)路的活動規(guī)律是了解腦結(jié)構(gòu)和高級功能的必由之路。然而，大腦有成百上千億個(gè)神經(jīng)元，每個(gè)神經(jīng)元又包含千余個(gè)信息收發(fā)分支，由于觀測儀器的制約，無法獲得觀測對象的活體全腦高分辨率動態(tài)成像數(shù)據(jù)，數(shù)十年始終制約著相關(guān)研究取得重大突破。

　　傳統(tǒng)的微觀電鏡成像，可以觀測到神經(jīng)細(xì)胞的精細(xì)結(jié)構(gòu)，但無法實(shí)現(xiàn)活體觀測；宏觀功能核磁可以觀測動態(tài)腦區(qū)級功能活動，但因?yàn)榉直媛什粔蚋?，看不到神?jīng)細(xì)胞。因此，戴瓊海團(tuán)隊(duì)一開始便瞄準(zhǔn)了“介觀尺度高通量顯微儀器”這一研究方向，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)超寬視場、超高分辨率、超快成像速度，要看得寬、分得清、拍得快、存得下?；趯?shí)驗(yàn)動物小鼠大腦直徑1厘米、神經(jīng)元結(jié)構(gòu)微米級、神經(jīng)活動毫秒級的特性，研發(fā)團(tuán)隊(duì)將視場和分辨率目標(biāo)分別設(shè)為厘米級、亞微米級。

　　要攻克的首要難題是解決視場與分辨率之間相互制約的固有矛盾。

　　“以傳統(tǒng)顯微鏡為例，當(dāng)我們想要看得清的時(shí)候，觀測范圍勢必很??；當(dāng)我們想要大視野范圍時(shí)，又要犧牲掉分辨率。”范靜濤告訴記者，導(dǎo)致這種矛盾出現(xiàn)的原因是，現(xiàn)有成像儀器是在“物面和像面均為平面”的前提下進(jìn)行設(shè)計(jì)的。實(shí)際上，平面物體的理想光學(xué)成像是曲面的，且視場越大，像面彎曲程度越高。為了配合平面成像傳感器，校正像面彎曲會使得周邊變“虛”。

　　團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑自行設(shè)計(jì)了適應(yīng)像面彎曲的寬視場物鏡系統(tǒng)，提高了光學(xué)信息的獲取能力。這一獨(dú)創(chuàng)設(shè)計(jì)正是RUSH儀器能兼顧“看得寬”與“分得清”的關(guān)鍵。另一方面，通過像感器矩陣實(shí)現(xiàn)并行的數(shù)據(jù)采集、傳輸、存儲與重建，再融合計(jì)算照明，使得視場、分辨率、幀率、數(shù)據(jù)通量綜合指標(biāo)均處于國際領(lǐng)先地位。

　　“曲面像感器陣列”是一個(gè)由多個(gè)像感器組成的矩陣，每個(gè)像感器對應(yīng)視場中的不同區(qū)塊，拍攝曲面中間像中近似平面的一小部分，最終拼接成一個(gè)整體顯示出來。因其形似，而被團(tuán)隊(duì)成員親切地稱為“紅燒肉”。

　　“一代儀器是由35個(gè)像感器組成的陣列，二代儀器升級為28個(gè)像感器陣列。”范靜濤介紹。

　　2017年誕生的第一代RUSH，視場大小為1厘米×1.2厘米、分辨率為800納米，每幀圖像達(dá)到1.69億像素，也就是說一幀圖像可以鋪滿24個(gè)4k電視。目前，第二代RUSH已實(shí)現(xiàn)了1平方厘米的視場、近400納米的分辨率，拍下的每幀圖像有3.36億像素。

　　3 超高數(shù)據(jù)通量 相當(dāng)于一秒鐘可下載7部3G大小的電影

　　RUSH不僅看得寬、分得清，而且還拍得快，是國際上數(shù)據(jù)通量最高的介觀光學(xué)顯微儀器。“第二代RUSH的數(shù)據(jù)通量超過了100億像素/秒，是世界上排名第二的雙光子隨機(jī)掃描顯微鏡的980多倍。”范靜濤告訴記者。100億像素/秒大概是什么概念？“相當(dāng)于一秒鐘可以下載7部3G大小的高清電影。”

　　如此驚人的數(shù)據(jù)通量如何“存得下”？該儀器還有一套專門的數(shù)據(jù)計(jì)算和存儲設(shè)備集群，單獨(dú)占用了一個(gè)房間。該集群分兩側(cè)排列，一側(cè)是計(jì)算單元，通過實(shí)時(shí)計(jì)算確定需要保留的數(shù)據(jù)，并將其儲存至另一側(cè)的存儲單元，供研究人員隨時(shí)察看研究。記者了解到，該集群目前可存儲11000TB圖像信息。

　　作為目前國際上首次實(shí)現(xiàn)小鼠全腦皮層范圍神經(jīng)活動高分辨率成像的儀器，RUSH已經(jīng)完成許多創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)，在生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用。

　　比如，借助RUSH實(shí)現(xiàn)清醒小鼠在氣流刺激胡須下的全腦結(jié)構(gòu)和功能成像，研究大腦功能信號和腦血管舒張是否存在關(guān)系；多尺度觀察小鼠腦部免疫細(xì)胞的遷移過程，幫助醫(yī)學(xué)家等研究人體的免疫保護(hù)機(jī)理；深入探究癲癇病理發(fā)生機(jī)制；結(jié)合人工智能實(shí)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤病理切片原發(fā)灶/轉(zhuǎn)移灶高通量瞬拍與分析；打造基于高通量成像的藥物篩選平臺，加速藥物研制；利用RUSH開展神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制研究，為人工智能跨越發(fā)展提供新途徑……

　　創(chuàng)新仍在繼續(xù)！以RUSH為研究起點(diǎn)，清華大學(xué)成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室研發(fā)團(tuán)隊(duì)已研制出系列儀器。