其研究價值在于，通過對多巴胺與多巴胺受體的分析，為未來精神類藥物的開發(fā)提供了思路。藥物的作用機制是如何發(fā)現(xiàn)的？實驗室里藏著什么“寶貝”？4月13日，記者走進邵振華團隊所在的實驗室實地探訪。

為世界級難題尋找答案

4月，四川大學華西校區(qū)內綠蔭蔥籠，在校園里一處僻靜角落，記者找到了實驗室的所在地。

整個實驗室分布于幾棟老樓內，與陳舊外表不相稱的是，實驗室內聚集了學校的最強“大腦”。由“重大人才計劃”入選者、“杰出青年基金獲得者”、博士生導師等100位左右科研人員組成的團隊。

實驗室聚焦最前沿的生物治療技術，現(xiàn)有腫瘤生物治療實驗室、分子遺傳實驗室等十余個實驗室和研究中心，已建立了從基因發(fā)現(xiàn)到藥物研發(fā)及臨床治療等一系列關鍵技術平臺。

“每個團隊都有自己的研究領域，我們主要圍繞人類重大疾病進行生物治療研究。”邵振華團隊成員、實驗室博士吳超介紹。

精神類疾病治療就是其中之一。一直以來，包括帕金森病、抑郁癥、精神分裂等精神類疾病的治療，在全世界都是難題。

其實，對于精神類疾病治療的研究，科學家們從上個世紀50年代就已經開始。早在1957年，美國科學家發(fā)現(xiàn)了帕金森病與多巴胺之間有著密切的聯(lián)系。

多巴胺是一種能夠給人帶來愉悅感的神經遞質，被稱為快樂荷爾蒙。當人在運動、享受美食、與心愛的人交往時，都能夠促進多巴胺的分泌。如果多巴胺水平遭到了破壞，人就會表現(xiàn)出抑郁寡歡的狀態(tài)。

科學家的發(fā)現(xiàn)為多巴胺治療帕金森病奠定了研究基礎。之后，科學家進一步證實，由于人體的多巴胺與多巴胺受體系統(tǒng)遭到破壞，是導致帕金森癥等精神類疾病的其中一個原因。

有科學家認為，精神類疾病的發(fā)生是因為人體分泌的多巴胺減少，那么，模擬一種與多巴胺功效相同的藥物，便能夠起到替代多巴胺的作用。盡管多巴胺與精神類疾病之間的關系已經明確，但是藥物的開發(fā)始終沒有太多進展。

瓶頸在于藥物作用的具體機制尚不清楚。吳超說，此前的科學研究一經表明，多巴胺受體是各種神經系統(tǒng)疾病以及心血管和腎臟疾病的重要治療靶點。不過，多巴胺受體包括D1-like和D2-like兩大類，目前D1類受體是如何識別多巴胺的分子機制仍然不清楚。

“我們的工作揭開了可穿透血腦屏障的藥物的識別模式，為未來精神類疾病的藥物開發(fā)指明了新的方向。”邵振華介紹說。

近億元“顯微鏡”為多巴胺“畫像”

邵振華團隊是如何找到藥物的作用機制的？

帶著好奇，記者走進實驗室大樓，剛進一樓，就聞到了一股氣味。“這是小白鼠的味道。”吳超說。

“你們做實驗真的要用小白鼠嗎？”看著記者驚詫的表情，吳超笑了笑，“會的，但對多巴胺受體的分析，我們用的是昆蟲細胞。”

原來，多巴胺不僅對人體會產生影響，也會參與調控昆蟲的多種生理反應和行為過程，比如調控昆蟲的交配、發(fā)育、嗅覺以及運動行為等。而多巴胺主要通過多巴胺受體來發(fā)揮生理作用。

早在1872年，達爾文就在《人類與動物的表情》一書中寫道，昆蟲能夠“表達憤怒、恐懼、嫉妒和愛”。

“這次我們用的是蛾類的細胞，花了幾個月，嘗試了多種方法，才讓原本多巴胺受體低表達或者不表達的狀態(tài)得以改善，最終挑選了能夠大量表達多巴胺受體的細胞系及方法策略”吳超介紹，實驗的關鍵之一是找到能大量表達目標蛋白的宿主細胞及表達策略，昆蟲細胞能夠作為表達外源蛋白的宿主。“為細胞導入基因片段，利用宿主細胞表達基因信息，經過修飾加工形成具有完整生物活性的蛋白質，但如果這些蛋白沒有經過正確的修飾，運輸，定位，就無法發(fā)揮其生物學功效。”吳超說。

為了找到當前治療精神類疾病的藥物的作用機制，邵振華團隊所做的實驗，首先是從大量的昆蟲細胞中提取多巴胺受體，并以多巴胺受體作為基礎材料，分別添加市面上治療精神類疾病的藥物，制作成無數(shù)種水溶液的樣品，再觀察其發(fā)生的變化。

細胞內的變化是無法用肉眼看到的，如何才能清楚知道這些藥物對細胞產生了什么影響呢？

在實驗內，一臺占據(jù)了實驗室“半壁江山”的“龐然大物”提供了答案。“這是價值近億元的 ‘冷凍電子顯微鏡 ’”邵振華介紹，它是科學家“工具箱”中的有力“武器”。

普通的光學顯微鏡可以觀察細胞，但對于細胞內的蛋白質分子，它就看不見了。但冷凍電子顯微鏡（下稱：冷凍電鏡）的分辨率可以達到原子級別，可以分析微觀的分子結構。

原子有多??？“如果以一根頭發(fā)絲舉例，那么一根頭發(fā)絲的直徑相當于有50萬個左右的碳原子排在一起。如果一個原子能有一顆彈珠那么大，那么你的拳頭就和地球差不多大。”吳超說。

通過冷凍電鏡，邵振華團隊對樣品中上百萬個顆粒進行拍照并采集，通過計算三維重構技術，將微觀世界的分子實現(xiàn)了可視化，清晰地解析了多巴胺受體的調節(jié)機制。

“這項實驗的工作量非常龐大，即使給一份樣品拍照，也需要三天三夜。”邵振華說，他們最終為數(shù)十種樣品進行拍照，做數(shù)據(jù)分析和比對，最終才獲得多巴胺與多巴胺受體結合的三維結構。

“通過這種方式，我們很清楚的觀察到可以穿透血腦屏障的藥物，和不可以穿透血腦屏障的藥物，各自的結合模式的異同點。”邵振華說，今后，科學家就能夠有針對性地研發(fā)治療精神類疾病的藥物，避免走“彎路”。

期待研究成果能用于新藥研發(fā)

花了一年多時間，近日，邵振華團隊的研究成果登上了《CELL》雜志。成果一經發(fā)表便引來了業(yè)內的高度評價。《CELL》編輯和審稿人評價說，該項研究解決該領域幾十年的難題，結果讓人振奮，為針對多巴胺受體的藥物開展奠定了重要的基礎，特別是將為高血壓、帕金森綜合癥、腎損傷等疾病的藥物開發(fā)和治療帶來新的曙光。

當前，用于治療精神類疾病的藥物開發(fā)仍面臨諸多難題。一方面，很多藥物無法穿透血腦屏障。邵振華舉了一個例子，大腦系統(tǒng)里有一個“篩子”，也就是血腦屏障，“ 篩子”會對大腦不友好的物質都會被攔在外面，因此，大部分藥物都被視為“敵人”，藥物無法穿透血腦屏障，去發(fā)揮其應有的作用。此外，即使少數(shù)藥物穿透了血腦屏障，但也會給人體造成巨大的副作用，比如乏困、頭昏、惡心等，甚至藥物的耐藥性。

邵振華團隊的研究成果首次揭示了多巴胺受體是如何結合并識別多巴胺的，這意味著可以用于藥物改造和研發(fā)，減少藥物的副作用，縮短藥物的半衰期。

在醫(yī)療界，對新藥期待已久。四川大學華西醫(yī)院神經內科醫(yī)生慕潔介紹，帕金森病是一種較為常見的老年病，帕金森病患者會出現(xiàn)行動緩慢，姿勢平衡障礙等。盡管近些年臨床上使用腦起搏器，在一定程度上改善了帕金森患者的癥狀，但是安裝腦起搏器需要滿足多項條件，因此目前尚未全面普及。因此，治療精神類疾病藥物的研發(fā)才是剛需。

不過，從基礎研究到藥物開發(fā)還有很遠的路要走。“藥物開發(fā)一般需要3—10年，我們所做的是基礎研究工作，邁出了最重要的一步，將會大大縮短新藥研發(fā)的時間。”吳超說，目前國內的科技成果轉化體系在迅速上升期，期待成果能早日用于新藥研發(fā)。

運動美食戀愛可促進巴胺安分泌

多巴胺是一種能夠給人帶來愉悅感的神經遞質，用來幫助細胞傳遞脈沖的化學物質。這種腦內分泌物和人的情欲、感覺有關，它傳遞興奮及開心的信息。人之所以能夠感受到興奮、愉悅，就是因為有多巴胺的分泌。所以，人們往往在運動、享受美食、與心愛的人交往時，都能夠促進多巴胺的分泌。如果多巴胺水平遭到了破壞，人就會表現(xiàn)出抑郁寡歡的狀態(tài)。

華西醫(yī)院神經內科慕潔醫(yī)生說，人在戀愛的時候，人體的多巴胺水平往往會維持在較高的水平上。

當醫(yī)生面對帕金森病早期患者以及抑郁癥早期患者，會建議他們加強有氧運動，比如騎車、跑步、跳繩、游泳等，在鍛煉身體的同時，也能夠促進多巴胺的分泌。其原理在于，帕金森病為患病的根本原因是腦內缺乏多巴胺這種神經遞質，因此，向腦內補充多巴胺是治療帕金森病最基本的方法。當然，運動能夠促使身體多分泌一些多巴胺，從而讓自己感覺到快樂。但如果病情已經進入中晚期，則只能夠依靠藥物來緩解癥狀。

隨著年齡的增長，人類大腦功能會慢慢下降，這也與人體內多巴胺功能的下降有直接關系。當人進入中老年之后，適當補充一些多巴胺，能夠放慢大腦的老化速度，提高中老年人大腦的認知能力。對老年癡呆癥也有一定的預防作用。那除了運動之外，吃什么食物可以促進多巴胺的分泌呢？據(jù)醫(yī)生介紹，香蕉、牛奶、豆類、肉類都是食物中可以刺激多巴胺分泌的種類，但是注意不能過量，畢竟吃多了又牽涉到肥胖等問題。

慕潔還提到，保持充足的睡眠，睡覺的時候體內多巴胺會相對靜止，消耗比日常較低，充足的睡眠后可保持白天多巴胺維持更高的水平，也是就更具幸福感。開心愉悅的時候身體也會分泌更多的多巴胺，而分泌更多的多巴胺同樣會讓你感覺開心愉悅，這是一個良性的循環(huán)。

多巴胺與荷爾蒙之間的關系：

說到多巴胺，大家必然會想起荷爾蒙，多巴胺是荷爾蒙的一種，又有“快樂荷爾蒙”之稱。其實，多巴胺的分泌和荷爾蒙是相輔相成的，兩者之間相互促進。當你遇到一個讓你怦然心動的人，多巴胺的分泌會讓人心情愉悅。

多巴胺與荷爾蒙是相輔相成的，情侶之間之所以對對方產生愛慕之情，是因為多巴胺水平激增，同時也分泌了大量的荷爾蒙。而當熱戀期已過，人體內的多巴胺水平也會下降，所以當你在看到對方的時候，似乎已經缺少了當初的狂熱。這也就是大家常說的，愛情多巴胺是有保鮮期的。

醫(yī)學院校的老師會告訴學生，多巴胺有一個特別的作用——產生愛情，激情、亢奮。當你愛上一個人的時候，腦內就會分泌大量的多巴胺，高濃度的多巴胺維持著你對對方的激情。此時兩人正度過愛情中最美好最幸福的階段，甜蜜美滿，如膠似漆。甚至你的眼里看不到對方有一絲一毫的缺點。但是我們的機體不能一直承受著這種“亢奮”，于是一兩年后，最多大約3年，多巴胺漸漸減少，愛情也由激情轉為平靜。