本指導(dǎo)原則適用于藥品監(jiān)督管理部門組織的藥品GMP認證檢查、跟蹤檢查等檢查工作；在藥品飛行檢查中，涉及藥品GMP執(zhí)行情況的，也可參照本指導(dǎo)原則進行檢查和判定。
一、缺陷的分類
缺陷分為“嚴重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其風(fēng)險等級依次降低。（具體舉例見附件1～3）
（一）嚴重缺陷
嚴重缺陷是指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產(chǎn)品可能對使用者造成危害的缺陷。屬于下列情形之一的為嚴重缺陷：
1．對使用者造成危害或存在健康風(fēng)險；
2．與藥品GMP要求有嚴重偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來嚴重風(fēng)險；
3．有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實的欺騙行為；
4．存在多項關(guān)聯(lián)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運行。
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主要缺陷是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷。屬于下列情形之一的為主要缺陷：
1．與藥品GMP要求有較大偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來較大風(fēng)險；
2．不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能有效履行其放行職責；
3．存在多項關(guān)聯(lián)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。
?。ㄈ┮话闳毕?span style="font-family: ˎ̥, serif">
一般缺陷是指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。
二、產(chǎn)品風(fēng)險分類
企業(yè)所生產(chǎn)的藥品，依據(jù)風(fēng)險高低分為高風(fēng)險產(chǎn)品和一般風(fēng)險產(chǎn)品。
（一）高風(fēng)險產(chǎn)品
以下產(chǎn)品屬高風(fēng)險產(chǎn)品:
1．治療窗窄的藥品；
2．高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險的藥品，如青霉素類、細胞毒性、性激素類藥品）；
3．無菌藥品；
4．生物制品（含血液制品）；
5．生產(chǎn)工藝較難控制的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品，如：脂質(zhì)體、微球、某些長效或緩釋、控釋產(chǎn)品等）。
（二）一般風(fēng)險產(chǎn)品
指高風(fēng)險產(chǎn)品以外的其他產(chǎn)品。
三、風(fēng)險評定原則
對現(xiàn)場檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴重程度以及產(chǎn)品風(fēng)險分類，綜合判定其風(fēng)險高低。
風(fēng)險評定應(yīng)遵循以下原則：
?。ㄒ唬┧u定的風(fēng)險與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。
?。ǘ┧u定的風(fēng)險與產(chǎn)品風(fēng)險類別有關(guān)。
?。ㄈ┧u定的風(fēng)險與企業(yè)的整改情況有關(guān)。
當企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷，表明企業(yè)沒有整改，或沒有采取適當?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷再次發(fā)生，風(fēng)險等級可根據(jù)具體情況上升一級。
四、檢查結(jié)果判定
檢查結(jié)果判定按照《關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法的通知》（國食藥監(jiān)安〔2011〕365號）第24條有關(guān)規(guī)定處理。
附件：1.嚴重缺陷（舉例）
2.主要缺陷（舉例）
3.一般缺陷 (舉例)
附件1
嚴重缺陷(舉例)
本附件列舉了部分嚴重缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、廠房
?。ㄒ唬┛諝鈨艋到y(tǒng)生產(chǎn)需要時不運行。
?。ǘ┛諝鈨艋到y(tǒng)存在不足導(dǎo)致產(chǎn)生大范圍交叉污染，未及時采取有效的糾正預(yù)防措施，仍繼續(xù)生產(chǎn)。
?。ㄈ└咧旅粜运幤罚ㄈ缜嗝顾仡悾┗蛏镏破罚ㄈ缈ń槊缁蚱渌没钚晕⑸镏苽涠傻乃幤罚?，未采用專用和獨立的廠房。
?。ㄋ模崈魠^(qū)內(nèi)蟲害嚴重。
二、設(shè)備
?。ㄒ唬┯糜诟唢L(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備未經(jīng)確認符合要求，且有證據(jù)表明其不能正常運行。
?。ǘ┘兓到y(tǒng)和注射用水系統(tǒng)不能正常運行，難以保證穩(wěn)定提供質(zhì)量合格的工藝用水并造成藥品質(zhì)量受到影響。
?。ㄈ┯凶C據(jù)表明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物（如潤滑油、機油、鐵銹和顆粒）嚴重污染，且未采取措施。
（四）非專用設(shè)備用于高風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)時，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)有效驗證。
三、生產(chǎn)管理
?。ㄒ唬o書面的工藝規(guī)程或工藝規(guī)程與注冊要求不一致。
?。ǘ┥a(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有重大偏差或重大計算錯誤，導(dǎo)致產(chǎn)品不合格并投放到市場。
（三）偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令、記錄，或不如實進行記錄。
四、質(zhì)量管理
?。ㄒ唬]有建立有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)，質(zhì)量管理部門不是明確的獨立機構(gòu)，缺乏真正的質(zhì)量決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。
?。ǘ┊a(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門放行批準即可銷售。
?。ㄈ┰o料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準即用于生產(chǎn)，產(chǎn)品已放行。
五、原輔料檢驗
偽造/篡改或不如實記錄檢驗結(jié)果。
六、成品檢驗
?。ㄒ唬┵|(zhì)量標準內(nèi)容不完整。
?。ǘ┡鷾史判袖N售前，未按照質(zhì)量標準完成對成品的全項檢驗。
（三）偽造/篡改或不如實記錄檢驗結(jié)果／偽造檢驗報告。
七、記錄
偽造/篡改記錄或不如實進行記錄。
八、無菌產(chǎn)品
?。ㄒ唬┊a(chǎn)品滅菌程序未經(jīng)驗證。
（二）未做培養(yǎng)基灌裝試驗或未模擬全部無菌生產(chǎn)工藝進行培養(yǎng)基灌裝試驗以證明無菌灌裝操作的有效性。
?。ㄈ┡囵B(yǎng)基灌裝試驗失敗后仍繼續(xù)進行無菌灌裝生產(chǎn)。
?。ㄋ模┪磳κ状螣o菌檢查不合格進行徹底調(diào)查，就根據(jù)復(fù)試結(jié)果批準放行產(chǎn)品。
附件2
主要缺陷舉例
本附件列舉了部分主要缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、人員
（一）聘用或委托無足夠資質(zhì)的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)部門的職責。
?。ǘ┵|(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足，導(dǎo)致偏差或檢驗結(jié)果超標多次發(fā)生。
?。ㄈ┡c生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足，導(dǎo)致多次發(fā)生相關(guān)的GMP偏差。
二、廠房
（一）存在可能導(dǎo)致局部或偶發(fā)交叉污染的空氣凈化系統(tǒng)故障。
（二）高風(fēng)險產(chǎn)品未對空氣凈化系統(tǒng)的過濾器更換、壓差監(jiān)控進行維護/定期確認。
?。ㄈ└唢L(fēng)險產(chǎn)品的輔助系統(tǒng)（如：純蒸汽、壓縮空氣、氮氣、捕塵等）未經(jīng)確認符合要求。
?。ㄋ模┯凶C據(jù)表明潔凈區(qū)內(nèi)未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產(chǎn)的粉塵等）。
?。ㄎ澹┰o料取樣沒有足夠的預(yù)防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。
?。o微生物／環(huán)境監(jiān)控的標準操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)潔凈區(qū)未設(shè)糾偏限度。
三、設(shè)備
?。ㄒ唬┰O(shè)備未在規(guī)定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運行。
?。ǘ┯糜陉P(guān)鍵生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認符合要求。
?。ㄈ┰诰€清潔（CIP）設(shè)備及在線滅菌（SIP）設(shè)備確認內(nèi)容不完整，不能證明其運行有效性。
?。ㄋ模┡c無菌產(chǎn)品接觸的設(shè)備或管道墊圈不密封。
?。ㄎ澹╆P(guān)鍵設(shè)備無使用記錄。
?。Ｓ蒙a(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗證。
四、生產(chǎn)管理
?。ㄒ唬╆P(guān)鍵生產(chǎn)工藝的驗證研究／報告內(nèi)容不完整（缺少評估/批準）。
?。ǘo清場操作規(guī)程/清潔操作規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)驗證。
?。ㄈ┕に囈?guī)程上的主要變更未經(jīng)批準／無書面記錄。
（四）生產(chǎn)中的偏差無書面記錄，或未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。
?。ㄎ澹┪磳ιa(chǎn)收率或物料平衡的偏差進行調(diào)查。
?。┪炊ㄆ跈z查測量器具／無檢查記錄。
（七）不同的中間物料缺少適當?shù)臉俗R，易造成混淆。
?。ò耍┎缓细竦奈锪虾彤a(chǎn)品標識、貯存不當，可能引起混淆。
?。ň牛┓亲詣踊芾韨}儲系統(tǒng)，物料接收后，到質(zhì)量管理部門批準放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未能存放于待檢區(qū)。
（十）未經(jīng)質(zhì)量管理部門的批準，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。
（十一）生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準備／審核，或生產(chǎn)批量未在驗證的范圍之內(nèi)變更。
（十二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的內(nèi)容不準確／不完整，易對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。
?。ㄊo包裝操作的書面規(guī)程。
?。ㄊ模┌b過程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)調(diào)查。
（十五）打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴。
五、質(zhì)量控制
?。ㄒ唬┰O(shè)施、人員和檢驗儀器與生產(chǎn)規(guī)模不匹配。
（二）質(zhì)量控制人員無權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)域。
?。ㄈo物料取樣、檢查和檢驗的SOP或相關(guān)SOP未經(jīng)批準。
?。ㄋ模┵|(zhì)量管理部門未能正確核對生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準放行產(chǎn)品。
?。ㄎ澹┢罨虺鲒厔莸那闆r未按照SOP正常調(diào)查并做書面記錄。
?。┰o料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準即用于生產(chǎn)，但產(chǎn)品尚未放行。
（七）未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準即進行重新加工／返工操作。
?。ò耍┛赡苡绊懏a(chǎn)品質(zhì)量的操作（如運輸、貯存等）的SOP未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準／未予以執(zhí)行。
?。ň牛┯凶兏芾硇袨?，但未建立變更控制程序。
?。ㄊz驗用實驗室系統(tǒng)與現(xiàn)場控制［包括確認、操作、校驗、環(huán)境和設(shè)備維護、標準品（對照品）、各種溶液以及記錄保存］無法確保檢驗結(jié)果和所作結(jié)論準確、精密和可靠。
（十一）隔離和處理方式不當，會導(dǎo)致召回產(chǎn)品或退貨產(chǎn)品重新發(fā)貨銷售。
?。ㄊo自檢計劃／無自檢記錄。
六、原輔料檢驗
?。ㄒ唬┢髽I(yè)接收物料后未在工廠內(nèi)對每個容器中的原輔料通過核對或檢驗的方式確認每一個包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。
?。ǘ┵|(zhì)量標準未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。
（三）檢驗方法未經(jīng)驗證或確認。
（四）超過復(fù)驗期的原料藥未經(jīng)適當復(fù)驗即使用。
（五）一次接收的物料由多個批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
?。?yīng)商的審計無文件記錄。
七、包裝材料檢驗
?。ㄒ唬┵|(zhì)量標準未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。
?。ǘ┥a(chǎn)企業(yè)接收后，未在工廠通過核對或檢驗的方式來確認包材／標簽正確無誤。
八、成品檢驗
（一）成品質(zhì)量標準未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。
（二）檢驗方法未經(jīng)驗證或確認。
?。ㄈ┻\輸和貯存條件無SOP規(guī)定。
九、文件記錄
?。ㄒ唬?yīng)商的審計無文件記錄。
?。ǘ┏善返倪\輸或儲存條件無文件規(guī)定。
十、留樣
未保存成品留樣。
十一、穩(wěn)定性
?。ㄒ唬┓€(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。
?。ǘ┊敺€(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質(zhì)量標準時，未采取措施。
（三）無持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。
（四）穩(wěn)定性試驗的檢驗方法未經(jīng)驗證或確認。
十二、無菌產(chǎn)品
（一）采用無菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域?qū)?span style="font-family: ˎ̥, serif">D級潔凈區(qū)域呈負壓，D級潔凈區(qū)域?qū)Ψ菨崈魠^(qū)呈負壓。
（二）房間潔凈度等級測試的采樣點不夠／采樣方法不正確。
?。ㄈ┎捎脽o菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無菌灌裝時，環(huán)境控制／微生物監(jiān)控不充分。
?。ㄋ模S房與設(shè)備的設(shè)計或維護未將污染／塵粒產(chǎn)生降到最小的限度。
（五）純化水與注射用水系統(tǒng)的維護不當。
?。┣鍧嵟c消毒計劃不正確。
?。ㄆ撸┳畲笙薅葴p少污染或防止混淆的方式／預(yù)防措施不當。
?。ò耍┪磳Ξa(chǎn)品內(nèi)包裝材料、容器和設(shè)備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。
?。ň牛┪纯紤]產(chǎn)品滅菌前的微生物污染水平。
?。ㄊ┥a(chǎn)開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經(jīng)驗證。
?。ㄊ唬┡囵B(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。
?。ㄊ┡囵B(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。
?。ㄊ┡囵B(yǎng)基灌裝未模擬實際的生產(chǎn)情況。
?。ㄊ模┡囵B(yǎng)基支持廣譜微生物生長的有效性未經(jīng)證實。
?。ㄊ澹┪醋霭碴硻z漏試驗。
?。ㄊo菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個完整的生產(chǎn)周期。
?。ㄊ撸┪磳缇衩抗翊窝b載的產(chǎn)品視為一個單獨的批次進行取樣/無菌檢查樣品未能涵蓋所有柜次。
（十八）未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸汽發(fā)生器的源水。
（十九）用于注射劑配制的注射用水未檢驗細菌內(nèi)毒素。
?。ǘ┳⑸鋭┯萌萜骱蛢?nèi)包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗細菌內(nèi)毒素，而這些容器和內(nèi)包裝材料不再進行除熱原處理。
附件3
一般缺陷舉例
本附件列舉了部分一般缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、廠房
?。ㄒ唬┑芈┏冢療o存水彎。
?。ǘ┮后w和氣體的管道出口處無標志。
?。ㄈ┥a(chǎn)區(qū)內(nèi)從事與生產(chǎn)無關(guān)的活動。
?。ㄋ模┬菹ⅰ⒏?、洗手和盥洗設(shè)施設(shè)置不當。
二、設(shè)備
?。ㄒ唬┰O(shè)備與墻面的間距太小而無法清潔。
?。ǘ崈魠^(qū)內(nèi)固定設(shè)備的基座連接處未完全密封。
（三）長期或頻繁使用臨時性的方法和裝置進行維修。
（四）有缺陷或不用的設(shè)備未移出或未貼上適當?shù)臉俗R。
三、清潔
書面清潔規(guī)程內(nèi)容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。
四、生產(chǎn)管理
?。ㄒ唬┰o料與產(chǎn)品處理的SOP內(nèi)容不完整。
?。ǘ┪磭栏裣拗莆唇?jīng)授權(quán)人員進入生產(chǎn)區(qū)域。
?。ㄈ邮瘴锪系臋z查不完全。
五、質(zhì)量管理
召回規(guī)程內(nèi)容不完整。
六、原輔料檢驗
檢驗方法驗證或確認的內(nèi)容不完整。
七、包裝材料檢驗
?。ㄒ唬┻\輸和儲藏規(guī)程內(nèi)容不當。
?。ǘ┻^期／報廢包裝材料的處理不當。
?。ㄈ┮淮谓邮盏陌b材料由多個批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
八、文件記錄
?。ㄒ唬┊a(chǎn)品的記錄/文件內(nèi)容不完整。
（二）記錄和憑證的保存時間不夠。
（三）無組織機構(gòu)圖。
?。ㄋ模┣鍧嵱涗泝?nèi)容不完整。
九、留樣
（一）無原輔料留樣。
（二）成品或原料藥留樣數(shù)量不足。
?。ㄈ┵A存條件不正確。
十、穩(wěn)定性
?。ㄒ唬┏掷m(xù)穩(wěn)定性考察的批次不足。
?。ǘ悠窋?shù)量不足以完成檢驗。
十一、無菌產(chǎn)品
?。ㄒ唬┪幢O(jiān)測滅菌用蒸汽，以確保達到適當?shù)馁|(zhì)量要求且無添加的成分。
（二）進入潔凈區(qū)和無菌生產(chǎn)區(qū)的最多人數(shù)控制不當。
