解鎖更多的GPCR結(jié)構(gòu)，探索重大疾病的發(fā)病機(jī)制并研發(fā)相關(guān)藥物，中科院上海藥物研究所吳蓓麗在這條路上已經(jīng)走了十二年，今年才剛40歲。她說(shuō)自己最喜歡的體育賽事是F1（世界一級(jí)方程式錦標(biāo)賽），但很難將她瘦削的身軀與狂野的賽車(chē)聯(lián)系在一起。
事實(shí)上，一年發(fā)表3篇頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊論文，7年“解鎖”8種與重大疾病藥物研發(fā)相關(guān)的GPCR晶體結(jié)構(gòu)，聯(lián)合研發(fā)抗艾滋病病毒藥物……吳蓓麗在自己的科研領(lǐng)域里也“狂野”地前進(jìn)著，沒(méi)有賽車(chē)的張揚(yáng)，但同樣享受著車(chē)手沉浸賽道的赤誠(chéng)和喜悅。
實(shí)驗(yàn)室里初嘗科研的喜悅
GPCR是細(xì)胞表面蛋白中最重要的一大類(lèi)，吳蓓麗把它比喻成細(xì)胞與外界交流的“信號(hào)兵”。解析GPCR的三維結(jié)構(gòu)，揭示“信號(hào)兵”對(duì)信號(hào)的特異性識(shí)別機(jī)制及信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，可以為靶向GPCR的藥物研發(fā)提供線(xiàn)索和依據(jù)。
2007年，吳蓓麗與丈夫一起到美國(guó)Scripps研究所進(jìn)行博士后的研究，科研伉儷在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)啟了各自的GPCR科研課題。
三年后的一個(gè)傍晚，吳蓓麗在家中陪伴到美探親的父母，突然收到丈夫從實(shí)驗(yàn)室發(fā)來(lái)的郵件，內(nèi)容是三年嘗試無(wú)果的CXCR4蛋白晶體照片。丈夫說(shuō)：“你看，你的CXCR4蛋白晶體出來(lái)啦！”回憶起當(dāng)時(shí)的情形，吳蓓麗仍不禁雙手快速地拍打著桌子，眼角眉梢透著喜悅和光芒，激動(dòng)地像個(gè)孩子。
CXCR4是800余種GPCR中的一種，“世紀(jì)殺手”艾滋病的兩個(gè)“內(nèi)應(yīng)”之一。要找到該蛋白質(zhì)分子與細(xì)胞的“勾結(jié)”機(jī)制，并阻斷其“發(fā)揮作用”，首先必須破解其三維結(jié)構(gòu)，其中重要一步是制備蛋白的晶體。為此，吳蓓麗三年間做了無(wú)數(shù)假設(shè)與嘗試，不斷調(diào)整各種實(shí)驗(yàn)條件，但依然無(wú)果。就在看似沒(méi)有任何成功跡象的焦灼階段，她勇敢嘗試了一個(gè)曾認(rèn)為不太可能的方法，卻得到了期待已久的結(jié)果。
2010年10月，吳蓓麗在Science上成功發(fā)表了CXCR4蛋白的三維結(jié)構(gòu)。那一刻的喜悅之情，一如再次感受到了三年前，導(dǎo)師RaymondStevens教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)解析出世界上第一個(gè)人源GPCR蛋白的晶體結(jié)構(gòu)時(shí)，大家在實(shí)驗(yàn)室開(kāi)香檳慶祝的心情。
不過(guò)，這一次開(kāi)香檳的主角是自己。
“煉”出抗艾新藥
2011年，吳蓓麗帶著解析CXCR4結(jié)構(gòu)的成功經(jīng)驗(yàn)回到上海藥物所，組建了GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究平臺(tái)，并先后收獲8種GPCR結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了我國(guó)GPCR結(jié)構(gòu)測(cè)定的零的突破。其中包括艾滋病病毒的另一“內(nèi)應(yīng)”——CCR5。
此前，全球唯一針對(duì)CCR5靶點(diǎn)的抗艾藥物馬拉維諾已經(jīng)上市，但其作用機(jī)制并不清晰。GPCR的結(jié)構(gòu)解析，揭示了馬拉維諾抵抗艾滋病病毒感染的作用機(jī)制，也讓科學(xué)家們進(jìn)一步理解了艾滋病病毒的感染機(jī)制。
今年5月，吳蓓麗與上海藥物研究所所長(zhǎng)蔣華良院士、柳紅教授等人，在計(jì)算機(jī)模擬、化合物合成和藥理功能篩選等方面進(jìn)行合作，最終獲得了高質(zhì)量的蛋白質(zhì)晶體，成功解析了CCR5的三維結(jié)構(gòu)，并研發(fā)出一種新型的CCR5拮抗劑候選藥物——塞拉維諾。
據(jù)悉塞拉維諾在藥效、毒副作用、用藥量等多個(gè)方面都明顯優(yōu)于馬拉維諾。目前，塞拉維諾已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
此外，2018年5月，吳蓓麗課題組首次測(cè)定了神經(jīng)肽Y受體Y1R分別與兩種抑制劑結(jié)合的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，為治療肥胖和糖尿病等疾病的藥物研發(fā)提供了重要的依據(jù)。
“不想止步于實(shí)驗(yàn)室。”吳蓓麗說(shuō)，從Scripps研究所回到上海藥物研究所時(shí)，就想好了要將所學(xué)轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用，為治療疾病和藥物開(kāi)發(fā)盡一份薄力。
“享受科研相對(duì)純粹的樂(lè)趣”
GPCR三維結(jié)構(gòu)的共同點(diǎn)是7個(gè)彈簧一樣的螺旋柱，中間圍成一個(gè)“口袋”空間，通常也認(rèn)為信號(hào)識(shí)別就在這個(gè)“口袋”內(nèi)部發(fā)生。但在解析抗血栓藥物靶標(biāo)P2Y1R的過(guò)程中，吳蓓麗發(fā)現(xiàn)，其信號(hào)識(shí)別發(fā)生在分子外表面，并不在傳統(tǒng)認(rèn)知的“口袋”內(nèi)。“這給了學(xué)界一個(gè)激勵(lì)，一切皆有可能。”吳蓓麗說(shuō)。
吳蓓麗最喜歡的F1賽車(chē)手被稱(chēng)為“天才車(chē)手”。與“天才車(chē)手”對(duì)照，吳蓓麗說(shuō)自己并不是天才，只是多了些不達(dá)目的不罷休的“執(zhí)拗”和沉心靜氣的堅(jiān)持。
“很多人問(wèn)我，做科研很辛苦吧？其實(shí)我并不覺(jué)得辛苦，科研是相對(duì)純粹的，不受其他事務(wù)所擾，喜怒哀樂(lè)都很簡(jiǎn)單。”當(dāng)實(shí)驗(yàn)按預(yù)期獲得成功，便感到快樂(lè)；如果失敗，再去尋找新的路徑。沒(méi)有終點(diǎn)，但有無(wú)限可能。
