2001年諾貝爾化學(xué)獎得主野依良治曾說，“化學(xué)是一門中心學(xué)科，而有機合成又在化學(xué)學(xué)科中扮演著重要角色”。令人自豪的是，在這一領(lǐng)域，中國科學(xué)家也正做出越來越重要的貢獻。中國科學(xué)院上海有機所研究員馬大為便是其中的杰出代表。

去年，馬大為獲得美國化學(xué)會 Arthur C. Cope 學(xué)者獎，又與另外兩名化學(xué)家（四川大學(xué)馮小明教授、南開大學(xué)周其林教授）一起獲得未來科學(xué)大獎“物質(zhì)科學(xué)獎”。他用十年的時間發(fā)展了一類十分高效的草酰二胺型配體，使得銅催化 Ullmann 偶聯(lián)反應(yīng)變得容易，底物的普適性更廣，催化劑的量大為減少，產(chǎn)率提高，成本降低，也更易于操作。

美國 Scripps 研究所化學(xué)系教授余金權(quán)曾說：“馬大為發(fā)現(xiàn)了一個從根本上改變制藥界的關(guān)鍵步驟，在工業(yè)界產(chǎn)生了上噸級的應(yīng)用。我覺得這可能是目前世界上用得最多的一個反應(yīng)。”

一年兩大獎，可謂收獲頗豐。不過，在1994年，當(dāng)29歲的馬大為結(jié)束國外的博士后研究，重新回到有機所時，他并沒有料到，中國的科學(xué)會有這么快的發(fā)展——那時首先面對的是文革之后中國科研界青黃不接的狀況。

“我一直在講，過去三十多年，我們這一代人應(yīng)該說是很幸運的。能夠在我們手上把中國科學(xué)提高到現(xiàn)在的國際先進水平。這是30年前我們都想象不到的。我們現(xiàn)在可以在國際會議上和自己的同行平等對話。從這一點上來講，我們這代人對中國科學(xué)的貢獻是功不可沒的。”

馬大為偏好扎根下來，做專門而精深的研究。他曾說，研究非常重要的問題，即使做了十年沒成，因為曾經(jīng)為了這樣一個大的目標(biāo)而奮斗過，也是值得的。在他所在的上海有機所，多年前，就已經(jīng)不用是否發(fā)表文章作為授予博士學(xué)位的“硬性標(biāo)準(zhǔn)”，反而是看重所做工作的重要性和影響力。

毫無疑問，相比幾十年前，中國的科學(xué)有了長足的進步。但在快速發(fā)展中，也暴露出一些問題，如追求論文的發(fā)表數(shù)量，而忽視真正的基礎(chǔ)性的突破或者實際的應(yīng)用價值，學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界依然存在 “兩張皮” 的現(xiàn)象，科技成果的轉(zhuǎn)化鏈條尚待完善。

未來，化學(xué)的發(fā)展一定會給社會帶來巨大的影響，比如在與人們健康密切相關(guān)的新藥創(chuàng)制行業(yè)，隨著專業(yè)人才的儲備和資本力量的加入，正迎來不可多得的發(fā)展機遇——過去不敢想，沒有條件做的事情今后會變得更加容易。馬大為說，今后十年，中國出現(xiàn)具有重要國際影響的重磅炸彈類新藥，并非沒有可能。

如何進一步促進中國化學(xué)學(xué)科的發(fā)展，如何促進產(chǎn)學(xué)研的結(jié)合，如何加速新藥創(chuàng)制，讓科學(xué)家原創(chuàng)的想法盡快落地服務(wù)社會，在剛剛結(jié)束的未來論壇深圳技術(shù)峰會期間，就以上問題，筆者對馬大為研究員進行了專訪。

在5月25日的未來論壇深圳技術(shù)峰會上，馬大為做新藥創(chuàng)制的主旨演講。（攝影：邸利會）

01 源頭創(chuàng)新應(yīng)考慮產(chǎn)業(yè)的需求

《知識分子》：有機化學(xué)好像是比較古老了？

馬大為：有機化學(xué)實際上也就大概不到200年的歷史，和其他科學(xué)門類比，還稍微年輕一點。但是因為發(fā)展的比較快，有很多問題已經(jīng)解決了，比較明確，相對來講被認為已經(jīng)古老了。實際上它需要解決的問題還是非常多的。

我們現(xiàn)在用的東西，比如瓶子、藥物、食品等，最后都要靠合成的化合物。那么，合成要怎么去發(fā)展？可能更需要考慮需求導(dǎo)向。比如，這個椅子的漆可能對環(huán)境不太好，那么怎么找到更好的材料去替代它，這本身就是一個重新創(chuàng)新的過程。如果新的漆更環(huán)保了，那又怎么去把制備的成本降低，讓大家都能用得起，也是要考慮的。

我們現(xiàn)在使用化學(xué)合成物質(zhì)時還存在比較粗獷的問題，遠沒達到精細的程度，這就讓你重新思考，怎么通過創(chuàng)新去解決這些問題。實際上，相對來講，可能科學(xué)界對這些考慮的還是比較少。

《知識分子》：綠色化學(xué)也提了很多年，你剛才提到要更精細，這已經(jīng)是一個趨勢了吧？

馬大為：這個方向和趨勢都是對的。雖然基礎(chǔ)探索研究應(yīng)該是沒有限制的，但相對來講，學(xué)術(shù)界很少去考慮做的東西能否對產(chǎn)業(yè)有較大影響。如果不是合成一個完全新的東西，那意味著要跟老的方法去比。要有超越，就要減少成本、排放，更容易操作，從源頭上都需要在這些指標(biāo)的限制下去研究。但現(xiàn)在好多研究者并不太注重這些問題，他可能做的東西是創(chuàng)新的，但按照真正實用的指標(biāo)去逐個對的時候，可能發(fā)現(xiàn)這個方面不行，那個方面也不行，最后就造成這個東西沒辦法轉(zhuǎn)化。

《知識分子》：國內(nèi)國際上都有這樣的問題？

馬大為：是的，但因為我們國家現(xiàn)在是論文第一大國，顯然大家要多考慮這個問題了。過去你做任何課題都叫創(chuàng)新，叫填補國內(nèi)空白，為國爭光，接下來應(yīng)該冷下來，慢一點，做些東西能夠更好地為社會發(fā)展服務(wù)，這是一個新的考量因素。

相對于國外，我們轉(zhuǎn)化的比例還是小很多，這是接下來中國科技界要考慮的一個問題，就是在做源頭創(chuàng)新的時候，應(yīng)該更多地去考慮產(chǎn)業(yè)的需求，考慮成本壓力和環(huán)境壓力。

《知識分子》：是不是建立某種機制會好一點？

馬大為：我不知道最好的答案是什么。但實際上一個可行的方式還是做基礎(chǔ)研究的人多和產(chǎn)業(yè)界去交流。你要平時潛移默化，做得非常深，才能夠了解產(chǎn)業(yè)的問題。偶爾去和企業(yè)座談一下沒有什么用的，因為有技術(shù)保密的問題，企業(yè)遇到的具體問題不會給你講很詳細。只有和他們變成朋友了，企業(yè)才會真心告訴你，具體的困難是什么。

這個困難，對他來講可能是百思不得其解，但對你來講，有可能用你的知識、能力，花點時間做一些研究，就可能解決。如果實在不行，那就是一個很大的科學(xué)問題，更需要你去深入探索了。一旦突破的話對整個產(chǎn)業(yè)都有幫助。

02 從長期來看，論文攀比對中國科研很不利

《知識分子》：有一些指標(biāo)，比如 ESI，好多學(xué)校都看，你怎么看？

馬大為：說實在的，我現(xiàn)在根本都不太去注意這些東西，什么ESI，千分之一引用，我都不知道怎么查，也不知道怎么統(tǒng)計的。作為一個科研人，你首先要考慮的是自己的研究是不是能夠產(chǎn)生一個持續(xù)的、長遠的影響，特別是能夠?qū)ο嚓P(guān)產(chǎn)業(yè)、社會做出更大的貢獻。單單考慮發(fā)表些文章，不是說不重要，但這僅是顯示成果的一個機會。發(fā)表之后需要回頭來反思，自己的研究還有哪些地方可以改進，可以深入，能不能更好地融入社會，融入產(chǎn)業(yè)。所以一味追求這些論文指標(biāo)的話，顯然有點浪費時間和機會。

《知識分子》：但是這套評價指標(biāo)一旦形成，比如學(xué)科評估也用，各個學(xué)校貫徹落實，怎么辦？

馬大為：我覺得對于學(xué)校的管理者來講，實際上也應(yīng)該有一個思考，一味去追求論文排名，并不是一個長久的方法。最終檢驗一個大學(xué)的水平，中國的科研水平，還要看某個領(lǐng)域的研究或者某項成果，它能不能對這個社會發(fā)展產(chǎn)生持續(xù)的、重大的影響。

《知識分子》：比如說你現(xiàn)在是副所長，也做科研管理，你怎么評價所里面的成績？

馬大為：我們真的是早就跳出了唯論文的評價體系，比如我們有的博士一篇文章沒有發(fā)表也可以畢業(yè)，有的學(xué)生發(fā)表了幾篇也有可能畢不了業(yè)。因為我們都是小同行評價，如果你的畢業(yè)論文工作量和深度不夠，即使發(fā)了幾篇文章，也照樣不讓你畢業(yè)。

但如果說這個論文工作難度很大，探索了很多問題，可能都失敗了。而我們看這個過程中，整個邏輯思維還是很好的，是有挑戰(zhàn)性的，自然而然也讓學(xué)生畢業(yè)。我們一直找這樣的方式，提倡大家考慮一項工作是否有持續(xù)的影響，能否對產(chǎn)業(yè)和社會帶來更好的機會。

《知識分子》：你有沒有壓力？

馬大為：我們也有壓力?，F(xiàn)在全國每天都有這樣那樣的排名。我覺得最關(guān)鍵還是一個單位要有點自信，不能說今天排名到第10就多好了，排名到第15了就多差了。

每個大學(xué)還是要有自信，你要去盤算我有多少比較厲害的人才，是否花了很多時間以后能夠創(chuàng)造出一些比較重要的成果。而不是單單去為了數(shù)字而奔波?，F(xiàn)在的攀比現(xiàn)象，長期來講對中國的科研是很不利的。要是發(fā)文章，跟著熱潮最容易發(fā)，但是最后你就變成替人家去包裝了。很多人喜歡哪個課題熱鬧就去蹭一下熱度，可能發(fā)表了很多文章，但過了多少年以后回想一下，發(fā)現(xiàn)能夠在歷史上留下的痕跡很有限。這對科研工作者來講也是一個失敗。

03 未來十年中國有可能產(chǎn)生重磅炸彈的藥

《知識分子》：新藥創(chuàng)制，這方面你提到各種有利的因素，比如CRO公司在各個環(huán)節(jié)提供了標(biāo)準(zhǔn)的測試服務(wù)，審評速度加快，過去5年有300億的風(fēng)險投資投向生物醫(yī)藥，有新藥研發(fā)經(jīng)驗的人才逐漸充裕。在新藥創(chuàng)制這樣一個全鏈條里面，你覺得哪些環(huán)節(jié)還待提高？原創(chuàng)的想法是否不多？

馬大為：還是要提倡有原創(chuàng)的想法，然后就是要有一個規(guī)范的研發(fā)流程和研究平臺。新藥研發(fā)最重要就是怎么選擇，因為在研發(fā)過程中可能有成千上萬個不同選擇，有很多的標(biāo)準(zhǔn)去評價，評價之后最后要做一個選擇，這東西還值不值得往下走，包括將來的風(fēng)險多大，市場如何。實際上最關(guān)鍵的就是怎么去做決斷?？蛇@樣一個決斷，只有在一個很好的平臺上面才能做得比較合理有效。

過去很難做到，主要是一些科研單位的科學(xué)家在做新藥研發(fā)，他們看到的問題的不一定全面，有時候盡管知道自己的研究對象不太理想，但是能申請到研究經(jīng)費，就繼續(xù)做下去了。現(xiàn)在研發(fā)公司已經(jīng)成為新藥開發(fā)的主力軍。而公司做新藥研發(fā)涉及到公司生死問題，有的項目可能賺幾千萬或者更多，有的可能花了上千萬最后是一分錢也賺不到。這樣他們在項目推進過程中會非常慎重。做出的決定相對客觀一些。

第二個有利的因素是，很多原來不是做生物醫(yī)藥的風(fēng)投，也開始覺得投資這個行業(yè)是一個很好的機會。了解下來，我覺得他們現(xiàn)在的思路比政府的資助部門和很多公司更開放。比如他們清楚地知道這樣一個行業(yè)風(fēng)險很大，可能十個里邊都不見得成一個，有了這種心理準(zhǔn)備后，他們就投資幾十個團隊，希望有一定的成功機會。

風(fēng)投也知道這個行業(yè)燒錢，但他們也有心理準(zhǔn)備，一投就是準(zhǔn)備投八、九年的，這樣一來，資本比很多公司所做的事都超前了。

在這種情況下，很多比較懂這個行當(dāng)?shù)难邪l(fā)人員進入新藥研發(fā)，加上資本的持續(xù)支持，就很容易做成一些事。所以我覺得中國未來十年完全有可能出重磅炸彈類的新藥。我們過去30年都在渴望這樣的成功，但是可以說過去30年都沒機會?，F(xiàn)在有這么多持續(xù)的投入，這么多人才的加入，我想這個行業(yè)以后絕對會有機會。

《知識分子》：落地的時候有很多方式，哪種比較好？

馬大為：我覺得技術(shù)入股是比較合適的，這樣能比較長遠地參與新藥開發(fā)的過程。對于這方面的知識產(chǎn)權(quán)，除非有非常明顯的價值，一些制藥公司和風(fēng)投愿意買斷。很多時候可能只有你自己知道這東西有多大價值，可能還是理想化的。那么就需要通過后續(xù)研究來評判了，所以技術(shù)入股這樣一個風(fēng)險共擔(dān)的方式，一般比較容易推動成果的轉(zhuǎn)化。

《知識分子》：自己單干可能么？

馬大為：現(xiàn)在基本上不可能。其實我們十幾年前就開始做新藥研發(fā)，那時做藥的成本還不太高，有時候靠國家的經(jīng)費支出和投資人的一點錢，可以慢慢往前走?，F(xiàn)在做一個藥，即使是做對于毒性要求不太高的腫瘤藥物，做到臨床前，差不多也需要兩千萬的投入，進入臨床的話花錢更多，所以一定要有資本的介入才能快速推進。

《知識分子》：會不會有科學(xué)家覺得很有價值，但資本沒有眼光？

馬大為：這是肯定有的?，F(xiàn)在很多風(fēng)投并不一定完全懂你做的東西的價值，但是他們現(xiàn)在主要是投人，看團隊，如果大家的專業(yè)互補，起碼有一個人是在制藥公司待過多年的，知道整個藥物研發(fā)的流程，風(fēng)投就可能來投資。

04 若用AI來設(shè)計路線，一些博士可能就被替代了

《知識分子》：生物活性分子的高效合成研究，現(xiàn)在有哪些變化？

馬大為：現(xiàn)在高效合成有兩個方面，一是天然產(chǎn)物是藥物研發(fā)的重要源泉。不少有重要的生物活性的天然產(chǎn)物還沒有得到深入研發(fā)。上個世紀(jì)八十年代以前，它們的合成都局限在實驗室，大家把它當(dāng)成一門藝術(shù)，能夠完成全合成就不容易?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展到什么程度呢？就是慢慢把全合成做到了可以實用化。

過去一個活性分子，要經(jīng)過三四十步才能做出來，你可能得到一點點量就結(jié)束了，合成不可能實用?，F(xiàn)在假如能用20步甚至15步能做好，那意義就很大了。我們可以大量地合成這個分子，深入研究它的生物活性，經(jīng)過系統(tǒng)評價也許就可以變成新藥了。把原來在象牙塔里的研究變成普通實驗室或者工廠就可以合成，這實際上就是高效合成的一個理念。

現(xiàn)在已經(jīng)有些市場上的藥，可能是用了十年前，甚至二十年前的那些反應(yīng)來制備的。但現(xiàn)在我們有了很多新的反應(yīng)，新的理念，可以重新思考是不是有可能用新的方式來發(fā)展更高效的制備方法，是否有成本更低、更容易操作，更環(huán)保的方式來做合成。

另外做新藥研發(fā)，每天都在合成新化合物。國內(nèi)現(xiàn)在有幾萬從業(yè)人員在不停地做合成，合成的速度實際上決定了實驗藥物產(chǎn)生的速度?，F(xiàn)在評價某個化合物的性質(zhì)已經(jīng)可以用通量的方法了，測試十個分子和測試一百個分子的速度幾乎沒有區(qū)別。但對于合成來講，現(xiàn)在還基本上是一個一個分子去做的。假如有更高效的方法和思路，顯然可以更快速地產(chǎn)生這些分子，自然而然就會加速藥物發(fā)現(xiàn)的過程。

《知識分子》：人工智能這方面能不能談一談，確實是有用？

馬大為：我們都不是神人，誰也沒辦法預(yù)測十年后會怎樣。從目前的狀況看，我覺得AI對研究反應(yīng)和合成肯定有幫助的。

但是有機合成是一個復(fù)雜體系，變化還是非常大的，真正在用人工智能的時候，還是要靠人來控制，不斷地提供一些新的概念和新的反應(yīng)來充實。我們現(xiàn)在還在不斷發(fā)展新的反應(yīng)，有很多轉(zhuǎn)化過程都不知道，AI顯然也不知道。但人工智能有可能會提醒你，幫你去想，也不是說有個肯定的結(jié)果，但我覺得對于我們的思考是很好的幫助。最后決定可能還要靠人腦。但是這個人肯定不是一般的研究人員，比較有經(jīng)驗的才行。

所以，將來可能和其他行業(yè)都一樣，估計AI興起以后，比較高水平的人大概會更忙，但是會代替很多低層的、重復(fù)性的勞動，在我們合成領(lǐng)域可能就是這樣。

《知識分子》：能不能具體說一下，哪些重復(fù)性的勞動會被代替？

馬大為：目前研發(fā)公司聘一個博士畢業(yè)的和本科畢業(yè)的研究人員，人工成本差很多。制藥公司過去通常用博士設(shè)計合成路線，本科畢業(yè)的研究人員來做合成實驗。如果用AI來設(shè)計路線，一些博士就可以不用了。當(dāng)然不是說完全不用，但是一些重復(fù)性的工作自然而然就可以被替代了。因為做藥物研發(fā)，涉及的分子并不是太復(fù)雜，有很多重復(fù)的單元，可以利用類似的方法合成。

但是你要做完全創(chuàng)新的東西，它沒有什么重復(fù)的，需要很高層次的一些研究人員進行設(shè)計。比較簡單的這些路線，一般博士水平的研究人員能夠想出來，但AI可能想的比較快，也比較準(zhǔn)確。一般的博士很難想出來的，AI也能夠給建議，但不一定對。最后把關(guān)的還是具有高水平的研究人員。