2019年5月6日，中山大學(xué)藥學(xué)院王紅勝課題組在Nature Communications 期刊上發(fā)表題為“RNA m⁶A methylation regulates the epithelialmesenchymal transition of cancer cells and translation of Snail” 的研究論文。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)化（EMT）過程中mRNA的m⁶A顯著上調(diào)，其可通過促進(jìn)EMT關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Snail的翻譯從而促進(jìn)腫瘤EMT及侵襲轉(zhuǎn)移。

本研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞EMT過程中，mRNAs的m⁶A修飾增加。甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3的缺失使得m⁶A水平下調(diào)，并抑制癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)的遷移、侵襲和EMT過程。m⁶A-seq和功能實驗表明，EMT的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Snail的表達(dá)受m⁶A調(diào)控，且過表達(dá)Snail能逆轉(zhuǎn)METTL3缺失導(dǎo)致的細(xì)胞EMT抑制。進(jìn)一步研究表明，SnailmRNA的CDS區(qū)而非3’UTR區(qū)的m⁶A修飾，可促進(jìn)其mRNA的翻譯延伸，其可能機(jī)制是通過YTHDF1與eEF-2的共結(jié)合促進(jìn)多聚核糖體對其的翻譯作用。體內(nèi)實驗表明METTL3敲除細(xì)胞株轉(zhuǎn)移能力較野生型顯著下調(diào)，過表達(dá)Snail則可在一定程度上逆轉(zhuǎn)此現(xiàn)象。臨床分析表明肝癌組織中Mettl3和YTHDF1表達(dá)高于癌旁組織，其上調(diào)是肝癌患者總體生存率（OS）不良預(yù)后因素。

圖1m⁶A調(diào)控Snail翻譯及腫瘤細(xì)胞EMT示意圖

上述研究工作芝加哥大學(xué)何川教授、中山大學(xué)生命科學(xué)院駱觀正教授、浙江大學(xué)劉建釗教授等課題組的幫助。

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https://www.nature.com/articles/s41467-019-09865-9