隨著分子生物學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，人們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和理解發(fā)生了革命性的轉(zhuǎn)變。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的新動(dòng)力，實(shí)驗(yàn)室新技術(shù)的涌現(xiàn)以及與疾病診斷的結(jié)合，讓患者可以得到更多個(gè)性化、可預(yù)測(cè)、可預(yù)防和可參與的醫(yī)療服務(wù)?，F(xiàn)在各臨床實(shí)驗(yàn)室，特別是檢驗(yàn)科已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)踐中不可缺少的核心組成部分。為適應(yīng)臨床診療需要而快速發(fā)展起來(lái)的、以分子和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)的LDTs，為更好更快地實(shí)現(xiàn)'從實(shí)驗(yàn)室到病床旁的轉(zhuǎn)化提供了可能，同時(shí)也引起了衛(wèi)生監(jiān)管部門(mén)的關(guān)注。正確認(rèn)識(shí)、界定和規(guī)范LDTs，是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)健康有序發(fā)展的重要保障。

　　一、LDTs的定義和發(fā)展歷史

　　目前我國(guó)對(duì)LDTs的概念和范圍尚沒(méi)有明確的定義和界定。美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)和臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)咨詢(xún)委員會(huì)對(duì)LDTs定義為：實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部研發(fā)、驗(yàn)證和使用，采用生物化學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)試驗(yàn)方法，以診斷為目的，分析DNA、RNA、線(xiàn)粒體、蛋白組和代謝組疾病等生物標(biāo)志物的體外診斷項(xiàng)目;LDTs僅能在研發(fā)的實(shí)驗(yàn)室使用;可使用購(gòu)買(mǎi)或自制的試劑，但不能銷(xiāo)售給其他實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)院或醫(yī)生;LDTs的開(kāi)展不需要經(jīng)過(guò)食品藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的批準(zhǔn);經(jīng)FDA批準(zhǔn)的商業(yè)化試劑或檢測(cè)系統(tǒng)做了任何方式的修改，也被認(rèn)為是LDTs，須遵循適用于LDTs的管理規(guī)則。

　　臨床實(shí)驗(yàn)室發(fā)展和選擇LDTs的最常見(jiàn)原因是市場(chǎng)上沒(méi)有診斷某些疾病的商品化試劑。美國(guó)社區(qū)學(xué)院協(xié)會(huì)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，44%的實(shí)驗(yàn)室持此觀(guān)點(diǎn)。最初的LDTs是比較簡(jiǎn)單、容易理解和執(zhí)行、低風(fēng)險(xiǎn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目，不需經(jīng)過(guò)衛(wèi)生監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)，包括顯微鏡檢查、血沉、血液交叉配血等，可由實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部人員自行建立并實(shí)行。1988年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正法案(Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA)，CLIA出于給患者提供更專(zhuān)業(yè)更及時(shí)檢測(cè)結(jié)果的目的，明確允許臨床實(shí)驗(yàn)室按照CLIA要求，發(fā)展實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的LDTs，或修正FDA批準(zhǔn)過(guò)的臨床試驗(yàn)。在CLIA的保護(hù)下，LDTs得到了長(zhǎng)足的發(fā)展和進(jìn)步。

　　我國(guó)的LDTs發(fā)展與國(guó)外有類(lèi)似之處。在20世紀(jì)80年代末PCR技術(shù)廣泛使用后，由于缺乏相應(yīng)的監(jiān)管，導(dǎo)致其經(jīng)歷了一個(gè)無(wú)序發(fā)展階段。為此國(guó)家衛(wèi)生部不得不對(duì)采用PCR技術(shù)進(jìn)行分子診斷的實(shí)驗(yàn)室和從事分子診斷的實(shí)驗(yàn)人員實(shí)行嚴(yán)格的準(zhǔn)入和定期核查，并要求使用的試劑和設(shè)備都必須經(jīng)過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(China Food and Drug Administration，CFDA)許可。近年來(lái)因臨床需要，以分子病理、遺傳性疾病分子診斷和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)等為代表的LDTs在各臨床實(shí)驗(yàn)室陸續(xù)開(kāi)展并得到了一定的發(fā)展。LDTs所包括的范圍很廣，主要有4個(gè)方面的內(nèi)涵：(1)技術(shù)簡(jiǎn)單的項(xiàng)目，如磺硫酸法測(cè)定尿蛋白等;(2)對(duì)新發(fā)傳染病的篩查項(xiàng)目，如H7N7篩查等;(3)對(duì)發(fā)病率極低的疾病進(jìn)行篩查和診斷的項(xiàng)目，因其缺乏商業(yè)開(kāi)發(fā)價(jià)值，市場(chǎng)上缺乏相關(guān)試劑;(4)比較新的的技術(shù)，如高通量測(cè)序技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)、流式細(xì)胞分析技術(shù)等，常用于對(duì)遺傳性或獲得性疾病相關(guān)基因型或表型、基因突變的檢測(cè)，用來(lái)評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)的和相對(duì)常見(jiàn)的疾病。以上四方面的內(nèi)容，除第一項(xiàng)比較簡(jiǎn)單外，其他技術(shù)在CLIA中被列為高度復(fù)雜性試驗(yàn)。

　　二、LDTs的開(kāi)展現(xiàn)狀及監(jiān)管

　　LDTs經(jīng)過(guò)近40年的發(fā)展，在質(zhì)量和數(shù)量上發(fā)生了巨大的變化，同時(shí)其實(shí)施主體和應(yīng)用目的也發(fā)生了改變。以往LDTs在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床或?qū)？茖?shí)驗(yàn)室開(kāi)展，供臨床醫(yī)師對(duì)患者的病情進(jìn)行診斷?，F(xiàn)在商業(yè)資金投入到某些CLIA認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室或生物技術(shù)公司進(jìn)行LDTs的研發(fā)，并對(duì)普通消費(fèi)者提供'有償服務(wù)'，常用以'預(yù)測(cè)和估計(jì)'某些普通疾病或特定疾病的'發(fā)生概率'。實(shí)際上這樣的LDTs存在很大風(fēng)險(xiǎn)。首先這些檢測(cè)看似能提供與健康相關(guān)的意見(jiàn)，但實(shí)際上并不能幫助人們做出醫(yī)療決定。對(duì)復(fù)雜的多基因疾病，甚至?xí)`導(dǎo)對(duì)疾病的判斷。其次每個(gè)提供該類(lèi)'服務(wù)'的實(shí)驗(yàn)室建立的方法學(xué)并不一致，不同實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果可能差異很大。第三很多LDTs結(jié)果的臨床有效性不清楚，如果檢測(cè)結(jié)果和疾病相關(guān)性是低或中等，就很難得出對(duì)疾病的判斷;即使結(jié)果是準(zhǔn)確、可靠、高相關(guān)的，對(duì)絕大多數(shù)疾病而言，尚無(wú)有效治療。第四一些LDTs是高通量的，需要復(fù)雜的軟件和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段輔助，并自動(dòng)解釋結(jié)果，這些技術(shù)平臺(tái)出現(xiàn)任何不穩(wěn)定因素，均可能導(dǎo)致錯(cuò)誤或不恰當(dāng)解釋?zhuān)R床尚沒(méi)有及時(shí)有效的驗(yàn)證手段。因此，LDTs在臨床應(yīng)用前應(yīng)按照體外診斷項(xiàng)目的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行嚴(yán)格管理。

　　美國(guó)FDA按照體外診斷產(chǎn)品的危險(xiǎn)和復(fù)雜程度，將其分為三類(lèi)：Ⅰ類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)程度較低，由醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(The Center for Medicare & Medicaid service，CMS)依據(jù)CLIA對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)室和科研實(shí)驗(yàn)室監(jiān)管。Ⅱ類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)程度中等，按照FDA上市前通知510(k)流程(Premarket Notification)，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品與指定的同等產(chǎn)品進(jìn)行'等效性'比對(duì)。Ⅲ類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)程度最高，這類(lèi)產(chǎn)品被裁定與市場(chǎng)上同類(lèi)產(chǎn)品不具備'等效性'時(shí)，須通過(guò)上市前批準(zhǔn)流程(Premarket Approval，PMA)批準(zhǔn)。與510(k)不同的是，PMA需要通過(guò)一定規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)其安全性和有效性。由于最初FDA認(rèn)為當(dāng)時(shí)的LDTs是簡(jiǎn)單和低風(fēng)險(xiǎn)的，將之歸入Ⅰ類(lèi)體外診斷產(chǎn)品范疇。近年來(lái)，美國(guó)FDA開(kāi)始希望對(duì)LDTs進(jìn)行直接監(jiān)管，但引起了實(shí)驗(yàn)室研究人員的強(qiáng)烈反對(duì)。

　　FDA和臨床實(shí)驗(yàn)室爭(zhēng)論的焦點(diǎn)在于，F(xiàn)DA認(rèn)為L(zhǎng)DTs是一種醫(yī)療設(shè)備，應(yīng)該按照分級(jí)管理進(jìn)行監(jiān)管;而臨床實(shí)驗(yàn)室則認(rèn)為L(zhǎng)DTs是一種醫(yī)療服務(wù)，只需要在CLIA的指導(dǎo)下操作。臨床實(shí)驗(yàn)室認(rèn)為，冗長(zhǎng)的審批程序可能會(huì)推遲新方法的轉(zhuǎn)化應(yīng)用;一些罕見(jiàn)病的基因測(cè)試可能因?yàn)槭鼙娞伲y以達(dá)到臨床性能驗(yàn)證要求而得不到批準(zhǔn);一些創(chuàng)新LDTs的實(shí)驗(yàn)室，可能會(huì)被迫放棄這方面的研究。因此2010年FDA舉行會(huì)議，就如何監(jiān)管LDTs的問(wèn)題進(jìn)行討論?，F(xiàn)在FDA通過(guò)CMS和CLIA密切監(jiān)管LDTs的研發(fā)、評(píng)估和臨床使用。

　　我國(guó)衛(wèi)生管理部門(mén)對(duì)于體外診斷試驗(yàn)的監(jiān)管較國(guó)外更為嚴(yán)厲。2007年CFDA頒布了《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法(試行)》，根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度的高低，將體外診斷試劑分為第一、二、三類(lèi)，其中對(duì)第三類(lèi)的監(jiān)管最為嚴(yán)格，如基因檢測(cè)、遺傳性疾病診斷、藥物靶點(diǎn)檢測(cè)等，所使用的試劑和儀器歸入第三類(lèi)產(chǎn)品注冊(cè)管理。2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)、衛(wèi)生部臨檢中心和中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)聯(lián)合撰寫(xiě)發(fā)布了《流式細(xì)胞術(shù)臨床應(yīng)用的建議》，力圖從技術(shù)上更為科學(xué)、合理地規(guī)范和指導(dǎo)流式細(xì)胞術(shù)的臨床應(yīng)用。2014年2月，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委辦公廳下發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)臨床使用基因測(cè)序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知》，明確規(guī)定：基因測(cè)序診斷產(chǎn)品(包括基因測(cè)序儀及相關(guān)診斷試劑和軟件)符合醫(yī)療器械的定義，應(yīng)作為醫(yī)療器械按規(guī)定申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)。