2月的最后一天(2月29日)一份名為國務院辦公廳《關于推進仿制藥質量和療效一致性評價的意見》PDF文件在業(yè)內傳開。文件從六個方面對一致性評價工作進行了總體部署。雖說官方全文版本尚未正式掛網(wǎng)，但可以肯定的是，國家層面對仿制藥質量和療效一致性評價工作的推進已提至國家戰(zhàn)略高度。

　　同一天，國新辦就食品藥品安全召開的新聞發(fā)布會上傳出消息，上述意見已正式印發(fā)，部署了以下幾個方面的內容：一是仿制藥質量與療效一致性評價的主體是企業(yè)，企業(yè)要主動尋找產(chǎn)品參比制劑，按規(guī)定的方法研究和進行臨床試驗;二是政府要統(tǒng)籌協(xié)調產(chǎn)品參比制劑的確認、評價方法和資料申報、評價及對這項工作給予指導;三是在臨床使用和醫(yī)療保險方面給予政策支持;四是明確推進的時間節(jié)點。2018年底之前完成2007年10月1日新的藥品注冊辦法實施前批準的《國家基藥目錄》中化學藥品仿制藥口服固體制劑的一致性評價。

　　上述工作的推進對提高制藥工業(yè)發(fā)展品質，以及對我國從制藥大國向制藥強國轉變，做強做大“兩個市場”都至關重要。記者將網(wǎng)傳《意見》與此前掛網(wǎng)的征求意見稿做了對比，其總體思路一致，在細節(jié)和表述上則有些調整。

　　新增或修改了什么

　　文件明確“對2007年10月1日前批準的《國家基藥目錄》(2012年版)中化學藥品仿制藥口服固體制劑，應在2018年底前完成一致性評價”，新增了“需要開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年前完成一致性評價”的內容。逾期未能通過一致性評價的產(chǎn)品將“注銷藥品批準文號”的表述改為“不予再注冊。”

　　還有兩處新增內容值得關注

　　一是在選用評價方法上，強調“原則上企業(yè)應采用體內生物等效性試驗的方法進行評價，允許企業(yè)采取體外溶出度試驗的方法進行評價”。但對允許做體外溶出試驗的產(chǎn)品做了界定，只有符合豁免生物等效性原則的品種才行，具體是哪些品種值得關注。

　　二是文件中增加了“對于國內用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國、日本獲準上市的藥品，視同通過一致性評價”的表述。至于鼓勵企業(yè)開展一致性評價，寫明開展上市許可持有人制度試點區(qū)域的企業(yè)可申請作為該品種的上市許可人委托其他企業(yè)生產(chǎn)。

　　盡管官方版本尚未掛網(wǎng)，但從網(wǎng)傳文件內容看，很可能已接近答案。不少負責仿制藥質量和療效一致性評價的一線研究專家均表示，“文件更科學，更務實了。”

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　　標準、期限就在那里，企業(yè)加油

　　顏杰：從具體細節(jié)上看，應該是更務實了，利用博弈的原理，推著國內的仿制藥企不斷向前走。標準就在那里，期限就在那里，只要在規(guī)定的時間內沒有按照既定標準通過的，就視作自動放棄了。所以，假定有10家企業(yè)，如果有3家企業(yè)做了，就足夠了。畢竟國內也有一些仿制藥品質量做得好的、比較有實力的企業(yè)，這些企業(yè)當中只要有30%的企業(yè)做了，這個市場應該可以滿足。

　　之所以以國辦的形式發(fā)文，就是要強力地推進，實施效果值得期待。

　　(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司副總經(jīng)理，研發(fā)負責人)

　　“老師批過的作業(yè)，學生不用批改”合情理

　　曹家祥：當前國家對藥品質量十分重視，尤其是仿制藥質量和療效一致性評價工作的推進，作為企業(yè)我們堅決支持。為通過一致性評價，制藥企業(yè)必須提高標準，生產(chǎn)出質量可靠、療效確切的藥品，而不是安全的無效藥，從而實現(xiàn)仿制藥質量和療效與原研藥在真正意義上的一致。但值得一提的是，國內的不少品種質量確實堪憂，之前的標準太低，加上國內少有具備一致性研究方面經(jīng)驗的專家人才，所以時間緊迫。

　　具體看細節(jié)，網(wǎng)傳文件增加了一種可以延期的情況：“其中需要開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年前完成一致性評價。”“存在特殊情形的品種”在文件中并未明確提及，但可能是針對中國自主改變劑型或劑量的品種，因為這些品種在短期內難以有充分的藥學依據(jù)，所以允許有一定的延期。

　　文件還提到“對于國內用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國、日本獲準上市的藥品，視同通過一致性評價。”將歐盟、美國、日本發(fā)達地區(qū)已批準進口的品種視作通過一致性評價是較為合情理的?？梢宰饕粋€簡單類比，“相當于老師批過的作業(yè)，學生不用批改。”

　　此外，參比制劑的選擇是重點。對于已無原研對照的品種，如果由企業(yè)主動去獲得參比制劑難度較大，因為企業(yè)難以將市面上所有同類品種做全面研究，建議可以考慮由中檢院牽頭，對國內已經(jīng)上市的所有同品做統(tǒng)一評估，提供參比標準。

　　如果參比制劑尚未在中國上市，需要生產(chǎn)企業(yè)自行購買。那么，企業(yè)必須報備一次性進口批準、填表，還涉及藥品海關通關等多環(huán)節(jié)，是否可以將這一系列程序放寬或簡化?只要是企業(yè)通過正規(guī)渠道順利取得國外上市的參比制劑，均可用于一致性評價，期望能在后續(xù)臨床中繼續(xù)加強監(jiān)管。

　　文件正式發(fā)布后，仿制藥企都將投入大量精力來推進一致性評價，在這過程中，一定會淘汰一些不符合要求的藥品。對于已明確的2018年時間節(jié)點，是否可以留一條申訴的渠道，由于某些具體原因，一些沒有按時通過的品種可以施以“緩刑”。

　　(上海睿智化學制劑部負責人，執(zhí)行總監(jiān);Teva北美制劑研發(fā)中心原副總監(jiān))

　　可操作性更強，同時關注藥物研發(fā)新困擾

　　左聯(lián)：看到這份網(wǎng)傳文件的總體感覺是更加具有可操作性。比如，關于體外溶出是否能夠證明質量和療效的一致性，前不久業(yè)內一直有所爭議。按該文件說法，操作層面更明確了?？诜幬镏杏蠦CS分類，這個分類實際上已經(jīng)決定了哪些藥物適合做體外溶出，哪些藥物適合做體內生物等效。允許BCS分類中的高溶解、高滲透的產(chǎn)品做體外溶出度試驗，科學性更高。

　　有一點毫無疑問，即體外溶出行為相似的藥物更容易獲得體內生物等效。目前，生物等效性試驗已由審批制改為備案制，我國的仿制藥研發(fā)將因此獲益。這一改變更加科學，藥物研發(fā)人員可根據(jù)生物等效性試驗的結果對處方工藝加以調整，以便于保持和原研產(chǎn)品質量和療效的一致性。

　　由于國內認證臨床基地數(shù)量不足，將大大影響生物等效和藥代動力學試驗研究的實施。在對臨床機構GCP和GLP的高要求之下，部分臨床醫(yī)院不做或少做BE\PK研究，尤其是集中對臨床基地開展嚴格核查后，部分醫(yī)院臨床基地有的表示不愿承擔BE\PK研究，有的開出天價，這可能為藥企的研發(fā)帶來新困擾。希望能進一步放開BE和PK的臨床試驗。

　　另外，參比制劑的遴選是仿制藥一致性評價中的關鍵因素，是用以評價的參照標準。今后將分期分批推出參比制劑目錄，值得期待。我們關心的是，要求企業(yè)自己選擇參比制劑是否順利出現(xiàn)新問題?對已沒有原研的老藥，可將國內已上市的所有同品種做全面的對比研究，評估出最好的國產(chǎn)品作為參比制劑。同樣，對變更了劑型、酸堿根等品種，這些都是國內自行創(chuàng)新的品種，按照新文件要求，都缺少參比制劑，如何進行參比制劑的選擇，仍是難題。

　　(海南皇隆制藥股份有限公司首席科學家、博士)