日 前，中國人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃全面啟動(dòng)?！盎蚪M學(xué)中微小的差異，在蛋白質(zhì)組學(xué)中可以被千倍甚至幾近萬倍地放大。”亞太蛋白質(zhì)組組織主席、中國科學(xué)院院士賀福 初表示，這一計(jì)劃的實(shí)施將對基因組序列圖進(jìn)行“解碼”，進(jìn)而全景式揭示生命奧秘，為提高重大疾病防診治水平提供有效手段。
解碼生命的“密鑰”
提起蛋白質(zhì)，大家并不陌生。它是生物體內(nèi)一種極為重要的高分子有機(jī)物，約占人體干重的54%。
不過，“蛋白質(zhì)組”一詞卻鮮有人了解。其實(shí)，蝴蝶由卵變蟲、成蛹、再破繭成蝶，幕后“操盤者”并非基因組，而是蛋白質(zhì)組?！?994年澳大利亞科學(xué)家率先提出蛋白質(zhì)組這個(gè)概念，指某個(gè)時(shí)刻、某個(gè)組織、器官或個(gè)體中所有蛋白質(zhì)的集合?！辟R福初說。
科學(xué)家們之所以對蛋白質(zhì)組產(chǎn)生濃厚興趣，還要從人類基因組計(jì)劃說起。2003年4月，耗資27億美元、經(jīng)由6國科學(xué)家歷時(shí)13年奮戰(zhàn)的人類基因組計(jì)劃，以人類基因組序列圖的繪制完成為標(biāo)志，畫上了句號(hào)。
沒想到，更大的挑戰(zhàn)還在后頭——“科學(xué)界曾經(jīng)認(rèn)為，只要繪制出了人類基因組序列圖，就能了解疾病的根源，但是錯(cuò)了”。國際蛋白質(zhì)組組織啟動(dòng)計(jì)劃主席薩姆·哈納什說，事實(shí)上，我們此時(shí)只了解10%的基因的功能，剩下的90%仍是未知的。
“人類基因組計(jì)劃并不像事前所預(yù)期的那樣，能夠逾越蛋白質(zhì)這一生物功能的執(zhí)行體層次，揭示人類生、老、病、死的全部秘密?；蚪M序列只是提供了一維遺傳信息，而更復(fù)雜的多維信息發(fā)生在蛋白質(zhì)組層面?！辟R福初表示。
就 人體而言，各個(gè)器官的基因組是一樣的，而它們之所以形態(tài)、功能各異，正是其結(jié)構(gòu)與功能的物質(zhì)基礎(chǔ)——不同的蛋白質(zhì)組在“操盤”?！熬拖裼蓟?，無論形態(tài)如 何變化，基因組是不變的。”軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所研究員錢小紅說，人的每一種生命形態(tài)，都是特定蛋白質(zhì)組在不同時(shí)間、空間出現(xiàn)并發(fā)揮功能的 結(jié)果。比如，某些蛋白質(zhì)表達(dá)量偏離常態(tài)，就能夠表征人體可能處于某種疾病狀態(tài)。
“無論是正常的生理過程還是病理過程，最直接的體現(xiàn)是蛋白質(zhì)以及它們的集合體——蛋白質(zhì)組?！鄙鲜鰧＜覀儽硎?。“生，源于基因組；命，卻一定由蛋白質(zhì)組決定。只有蛋白質(zhì)組才能根本闡釋生命?！辟R福初說。
獨(dú)辟蹊徑的“中國畫卷”
事實(shí)上，早在上世紀(jì)90年代人類基因組計(jì)劃成形之際，已有科學(xué)家提出解讀人類蛋白質(zhì)組的想法。其目標(biāo)是，將人體所有蛋白質(zhì)歸類，并描繪出它們的特性、在細(xì)胞中所處的位置以及蛋白質(zhì)之間的相互作用等。
《科學(xué)》雜志在2001年，也將蛋白質(zhì)組學(xué)列為六大科學(xué)研究熱點(diǎn)之一，其“熱度”僅次于干細(xì)胞研究，名列第二。
不過，嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)，讓這一想法遲遲停留在“紙上談兵”階段?！吧锏鞍踪|(zhì)數(shù)的差別大概是基因數(shù)差別的三個(gè)數(shù)量級左右，人類基因總數(shù)大概2萬多個(gè)，人體內(nèi)的蛋白質(zhì)及其變異、修飾體卻是百萬級的數(shù)量?！辟R福初表示。
不僅如此，人類基因組圖譜只有一張，而蛋白質(zhì)組圖譜每個(gè)器官、每個(gè)器官的每一種細(xì)胞都有一張，且在生理過程和疾病狀態(tài)時(shí)還會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變。工程的艱巨性可想而知。
但困難并未阻擋住科學(xué)家們對其探索的腳步。1995年，首先倡導(dǎo)“蛋白質(zhì)組”的兩家澳大利亞實(shí)驗(yàn)室分別掛牌成立蛋白質(zhì)組研究中心。隨后歐美日韓等國均有行動(dòng)。
1998年初，從事基因組研究的賀福初敏銳地嗅到這朵夜幕后悄然盛開的“蓮花”，逐漸將精力投入到這個(gè)新興領(lǐng)域。
2001年，“基因組會(huì)戰(zhàn)”尚未鳴金，《自然》、《科學(xué)》雜志即發(fā)出“蛋白質(zhì)組盟約”。同年秋，“人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃”開始孕育。
2002 年4月，賀福初在華盛頓會(huì)議上闡述“人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃”。同年11月，“人類血漿蛋白質(zhì)組計(jì)劃”“人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃”正式啟動(dòng)，賀福初擔(dān)任“人類 肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃”主席。其后兩年間，德國牽頭的“人類腦蛋白組計(jì)劃”、瑞士牽頭的“大規(guī)模抗體計(jì)劃”、英國牽頭的“蛋白質(zhì)組標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃”及加拿大牽頭的 “模式動(dòng)物蛋白質(zhì)組計(jì)劃”相繼啟動(dòng)。
然而，很少有人知道，這種以生物系統(tǒng)為單元的研究策略醞釀之初飽受詬病。賀福初回憶，在華盛頓，中國人提出蛋白質(zhì)組計(jì)劃必須按生物系統(tǒng)（如器官、組織、細(xì)胞）進(jìn)行一種戰(zhàn)略分工和任務(wù)分割，一石激起千層浪，爭議四起。
“要想通過分工合作來完成全景式分析人類蛋白質(zhì)組的宏大目標(biāo)，必須以人體的生物系統(tǒng)作為研究單元和分工的規(guī)則。這個(gè)策略，10年來合者漸眾，不過目前仍存爭議，中國的先見之明可能得在下個(gè)10年成為不可阻擋的潮流?！辟R福初坦陳。
定位疾病的“GPS”
歷經(jīng)10余年的努力，以賀福初為代表的中國蛋白質(zhì)組研究團(tuán)隊(duì)，在該領(lǐng)域向世界交了一份漂亮答卷：
成功構(gòu)建迄今國際上質(zhì)量最高、規(guī)模最大的人類第一個(gè)器官（肝臟）蛋白質(zhì)組的表達(dá)譜、修飾譜、連鎖圖及其綜合數(shù)據(jù)庫；
首次實(shí)現(xiàn)人類組織與器官轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的全面對接；
在 炎癥誘發(fā)腫瘤等方面，發(fā)現(xiàn)一批針對肝臟疾病、惡性腫瘤等重大疾病的潛在藥靶、蛋白質(zhì)藥物和生物標(biāo)志物。如，2008年，張學(xué)敏課題組首次發(fā)現(xiàn)炎癥和免疫的 新型調(diào)控分子CUEDC2，可作為腫瘤耐藥的新標(biāo)志物，從而為克服癌細(xì)胞耐藥提供了原創(chuàng)性的藥物新靶點(diǎn)和治療新思路。2010年，周鋼橋課題組“逮到”肝 癌的易感基因，為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和早期預(yù)警提供了重要理論依據(jù)和生物標(biāo)記。2012年，張令強(qiáng)課題組研制出世界上首個(gè)能特異性靶向成骨細(xì)胞的核酸遞送系 統(tǒng)，提供了一種基于促進(jìn)骨形成的全新骨質(zhì)疏松癥治療途徑，向解決骨丟失無法補(bǔ)回這一醫(yī)學(xué)難題邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。2014年，張令強(qiáng)課題組首次在國際上揭示 泛素連接酶Smurf1是促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展，并且導(dǎo)致病人預(yù)后差的一個(gè)重要因子……上述幾項(xiàng)成果均發(fā)表于國際頂級的《科學(xué)》、《自然》系列雜志。
還沒來得及分享這一喜悅，激烈的角逐又讓他們繃緊了神經(jīng)。日前，英國《自然》雜志公布美國、印度和德國等合作完成的人類蛋白質(zhì)組草圖。研究人員表示，這一成果有助于了解各個(gè)組織中存在何種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)與哪些基因表達(dá)有關(guān)等，從而進(jìn)一步揭開人體的奧秘。
“盡 管還有許多不完善的地方，但確實(shí)是蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域乃至整個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域，具有里程碑意義的科學(xué)貢獻(xiàn)。”中國科學(xué)院院士饒子和直陳。中國科學(xué)院院士張玉奎指 出，雖然中國在蛋白質(zhì)組的一些領(lǐng)域走在了世界前列，但國外有些團(tuán)隊(duì)正快馬加鞭，我們不得不警醒，否則很快將被甩出第一陣營。
6 月10日，中國人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃全面啟動(dòng)實(shí)施?！暗鞍踪|(zhì)組，可以揭示疾病的發(fā)病機(jī)制和病理過程，發(fā)現(xiàn)新型診斷標(biāo)志物、治療和創(chuàng)新藥物，可以全面提高疾病防 診治水平。這個(gè)項(xiàng)目完成后，將揭示人體器官蛋白質(zhì)組的構(gòu)成，一旦哪一部位出現(xiàn)異常即可實(shí)現(xiàn)‘GPS定位’，進(jìn)而找到針對性的診斷措施、干預(yù)措施和預(yù)防措 施?！?/P>
記者了解到，中國人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃第一階段，將全面揭示肝癌、肺癌、白血病、腎病等十大疾病所涉及的主要組織器官的蛋白質(zhì)組，了解疾病發(fā)生的主要異常，進(jìn)而研制診斷試劑以及篩選藥物。這將在2017年左右完成。
“這是真正的原始創(chuàng)新，也是中國能夠引領(lǐng)世界科技發(fā)展的重要領(lǐng)域之一?！辟R福初強(qiáng)調(diào)說。
