領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是癌癥研究及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域的杰出科學(xué)家林安寧(Anning Lin)教授，其現(xiàn)為美國芝加哥大學(xué)Ben May 癌癥研究所終身教授，中科院上海生科院生化與細(xì)胞所所長。其在JNK通路及IKK-NF-kB 通路的功能和調(diào)控領(lǐng)域做出了重要的貢獻，迄今發(fā)表論文70余篇。

　　腫瘤壞死因子(TNF)是一類具有多種生物效應(yīng)的細(xì)胞因子，它通過和細(xì)胞膜上的特異性的受體結(jié)合，實現(xiàn)促進細(xì)胞生長，分化，調(diào)亡及誘發(fā)炎癥等生物學(xué)效應(yīng)。TNF-α屬于TNF家族，可以激活Caspase蛋白酶、JNK和轉(zhuǎn)錄因子NF-kB三條信號通路，實現(xiàn)其細(xì)胞毒性，抗病毒，免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡等生物學(xué)功能。由于TNF-α與細(xì)胞自穩(wěn)和許多人類疾病，如腫瘤等直接相關(guān)，有關(guān)TNF-α信號通路的研究成為近十年生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點。

　　IKK復(fù)合體(IB kinase complex)是免疫反應(yīng)、炎癥、細(xì)胞存活和腫瘤形成的一個重要調(diào)控因子。近年來的研究證實，IKK復(fù)合體的活性調(diào)控涉及多種復(fù)雜的機制，尤其是在 NF-kB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)中起非常重要的作用。IKK可通過激活NF-kB，借助NF-kB靶基因產(chǎn)物抑制caspases，防止長時間的JNK激活，從而發(fā)揮促存活功能。

　　在這篇文章中，研究人員證實在不激活NF-kB的情況下，IKK可通過失活BH3-only蛋白BAD抑制TNFα誘導(dǎo)的凋亡。相比于RelA和 cRel雙缺失小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEFs)，用TNFα處理的Ikkβ缺失MEFs其凋亡速度明顯更快，其原因在于缺乏IKK對BAD的抑制。研究人員證實，IKK通過在serine-26 (Ser26)位點磷酸化BAD而使之預(yù)備失活。消除Ser26磷酸化可以提高BAD促凋亡活性，加速培養(yǎng)細(xì)胞TNFα誘導(dǎo)的凋亡，增加動物的死亡率。

　　這些結(jié)果表明IKK通過了兩種不同但相互協(xié)作的機制，即激活存活因子NF-B和失活促凋亡BAD蛋白，抑制了TNFα誘導(dǎo)的凋亡。

　　作者簡介：

　　林安寧

　　癌癥研究及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域的杰出科學(xué)家?，F(xiàn)任中科院上海生科院生化與細(xì)胞所所長、美國芝加哥大學(xué)Ben May 癌癥研究所終身教授。他的實驗室對人們理解兩個重要的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路：JNK通路及IKK-NF-kB 通路的功能和調(diào)控做出了重要的貢獻，主要學(xué)術(shù)成就有：

　　發(fā)現(xiàn)NF-κB信號通路對另一主要信號通路JNK的調(diào)控機理，并闡明在NF-κB活性被阻止的情況下，JNK促進TNF-alpha誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的機理 (Nature 2001)，從而為“炎癥引發(fā)的癌癥”提供了一個重要的分子機理。這一重大發(fā)現(xiàn)被Nature同期"News and Views"及Nature Reviews "Highlights" 所著重評述，并被“The Scientists”雜志評為2003年的“Hot Papers” (發(fā)表后兩年內(nèi)局就被引用134次; 總引用數(shù)為512)。發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡蛋白水解酶對IKK的負(fù)調(diào)控是決定細(xì)胞凋亡的重要機理 (Molecular Cell, 2001)。 闡明了在血液細(xì)胞系，JNK通過磷酸化Bcl-2家族中的死亡因子BAD，從而遏制IL-3缺乏所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，這一工作鑒定了Bcl-2家族中死亡因子BAD為JNK在細(xì)胞生存中的下游靶分子 (Molecular Cell, 2004) 。發(fā)現(xiàn)了NF-kB信號通路促進UV誘導(dǎo)的JNK活性和細(xì)胞凋亡的機理 (Molecular Cell, 2006)。發(fā)現(xiàn)了TNF-JNK1信號網(wǎng)絡(luò)的特異性調(diào)控引子 (PNAS, 2009)。這些研究成果對研究癌癥、心臟病，炎癥、免疫紊亂等疾病的機理和治療有著重要的意義。至今已發(fā)表論文70余篇。為《JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路》一書的主編并在《自然：免疫》, 《細(xì)胞：發(fā)育》, 《癌基因》等期刊上發(fā)表八篇綜述 。

　　研究方向：

　　癌癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)與基因調(diào)控的分子機理

　　主要是利用c-Jun N-terminal protein kinase (JNK)和IkB kinase(IKK)/NF-kappaB等分子探針來研究決定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的可塑性(plasticity)和特異性(specificity)的分子機制，以試圖理解信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的異常怎樣導(dǎo)致人類疾病和癌癥。