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我國創(chuàng)新藥的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢

   2019-08-09 1162
核心提示:導(dǎo)讀我國高度重視醫(yī)藥創(chuàng)新,《國家創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略綱要》、《十三五國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》、《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》等規(guī)劃指南均

導(dǎo)讀

我國高度重視醫(yī)藥創(chuàng)新,《國家創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略綱要》、《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》、《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》等規(guī)劃指南均提出有關(guān)創(chuàng)新藥發(fā)展的目標(biāo),并且設(shè)立了專項(xiàng)以推動新藥研發(fā)。2008年至今,我國實(shí)施的“新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)在創(chuàng)新藥研發(fā)方面取得豐碩成果[1]。此外,國家藥品監(jiān)督管理局將鼓勵創(chuàng)新作為重點(diǎn)改革方向,尤其自2015年以來,創(chuàng)新藥物的政策環(huán)境不斷優(yōu)化,創(chuàng)新活力不斷釋放。在此背景下,全面剖析我國創(chuàng)新藥發(fā)展現(xiàn)狀,對企業(yè)投資決策和監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵創(chuàng)新都具有重要意義。

1 我國創(chuàng)新藥發(fā)展現(xiàn)狀

2016年,在化學(xué)藥品新注冊分類改革方案中,我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)首次正式提出“創(chuàng)新藥”概念,定義為“在中國境內(nèi)外未上市的藥品”,范圍由“中國新”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;全球新”。從藥品注冊分類看,即指新化學(xué)藥品注冊1類。結(jié)合《藥品注冊管理辦法》( 局令第28號 ) 中生物制品的定義,考慮到中藥主要依據(jù)中醫(yī)理論進(jìn)行治療,與化學(xué)藥品、生物制品存在一定差異,因此本文討論的創(chuàng)新藥主要指1類化學(xué)藥品創(chuàng)新藥 ( 簡稱“化藥創(chuàng)新藥”)、原1.1類及原1.2類化學(xué)藥品、1類生物制品創(chuàng)新藥 ( 簡稱“生物藥創(chuàng)新藥”)。通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(Center for Drug evaluation,CDE) 受理品種目錄,檢索申請類型為新藥的藥品申請,整理出2008—2018年受理的國產(chǎn)創(chuàng)新藥。以藥品受理號件數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計,臨床申請和上市申請共計2 155件,并結(jié)合中國新藥研發(fā)監(jiān)測 (CPM) 數(shù)據(jù)庫,從創(chuàng)新藥臨床申報數(shù)量、上市申報數(shù)量、化學(xué)藥申報治療大類、創(chuàng)新藥獲批上市品種及數(shù)量、上市品種的審批時間、申報主體等方面多維度深入分析我國創(chuàng)新藥的發(fā)展現(xiàn)狀。

1.1 創(chuàng)新藥申報情況

2008—2018年,我國創(chuàng)新藥臨床申報數(shù)量總體呈現(xiàn)增長趨勢,具體如圖1所示。2017年化藥創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn) (IND) 申請數(shù)量達(dá)到頂峰303件,同比增長48.5%;2018年有所下降,但與2008年相比,化學(xué)藥IND增加6倍多。2013—2016年,生物藥IND申報數(shù)量始終保持在30多件。2017年生物藥IND數(shù)量大幅增加,同比增長117.6%,2018年繼續(xù)增長至112件,突破三位數(shù)。2018年申報的生物藥IND主要集中在抗體類、融合蛋白類、CAR-T類等高端生物療法。

 

 

創(chuàng)新藥完成臨床研究后,即可提交新藥上市申請 (NDA),NDA獲批意味著一個創(chuàng)新藥成功上市。如圖2所示,2008—2018年,國產(chǎn)化藥創(chuàng)新藥NDA數(shù)量呈現(xiàn)階段性波動,2018年迎來第3次峰值 ,較2017年同比增長61.9%。生物藥NDA方面,2018年突破兩位數(shù)至11件,同比增長4.5倍。而在這11件受理號中,特瑞普利單抗和信迪利單抗已獲批上市,其余品種包括百濟(jì)神州開發(fā)的替雷利珠單抗、恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的卡瑞利珠單抗等。這意味著,未來我國將迎來國產(chǎn)生物創(chuàng)新藥的上市收獲期。

 

2008—2018年化學(xué)創(chuàng)新藥共申報1 689件,申報數(shù)量最多的5個治療大類為抗腫瘤藥、抗感染藥、內(nèi)分泌及代謝調(diào)節(jié)用藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥和心血管系統(tǒng)用藥,占比分別為43.5%、13.9%、7.6%、5.8%、4.1%,詳見圖3。

 

1.2 我國創(chuàng)新藥研發(fā)上市情況

2008—2018年,我國一共批準(zhǔn)了36個國產(chǎn)創(chuàng)新藥 ( 以品種計 ),其中化藥創(chuàng)新藥20個,生物藥創(chuàng)新藥16個,具體如圖4、表1、表2所示。20個化學(xué)創(chuàng)新藥共涉及7個治療大類,其中抗腫瘤藥占40.0%(8個 ),抗感染藥占30.0%(6個 ),血液和造血系統(tǒng)用藥占10.0%(2個 ),其余骨骼與肌肉用藥、呼吸系統(tǒng)藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、心血管系統(tǒng)用藥分別占5.0%。16個生物藥創(chuàng)新藥共涉及6個治療大類,其中抗感染藥占56.3%(9個 ),抗腫瘤藥占18.8%(3個 ),其余感覺器官用藥、免疫調(diào)節(jié)劑、內(nèi)分泌及代謝調(diào)節(jié)用藥、血液和造血系統(tǒng)用藥各占6.3%。

 

 

 

 

 

 

 

 

對這36個創(chuàng)新藥的NDA審評審批時限進(jìn)行分析,通過NDA承辦時間與最終批準(zhǔn)上市時間之差計算,并按每個月30天的標(biāo)準(zhǔn)估算,以M(月)表示。排除2個無法確定承辦日期的品種后,實(shí)際計算的品種包括18個化藥創(chuàng)新藥和16個生物藥創(chuàng)新藥。經(jīng)統(tǒng)計,化學(xué)創(chuàng)新藥NDA受理至最終獲批上市平均時間約25.4 M( 中位數(shù)為23.6 M),生物創(chuàng)新藥約為24.0 M( 中位數(shù)為21.0 M)。而今,在我國開展“證照分離”改革的背景下,2018年11月,國家藥品監(jiān)督管理局提出將新藥上市許可審批時間壓縮三分之一[2],因此預(yù)計未來創(chuàng)新藥上市審批速度將進(jìn)一步加快。

1.3 我國創(chuàng)新藥發(fā)展模式

2008—2018年,創(chuàng)新藥IND和NDA的申報主體以制藥企業(yè)、科研院所和大學(xué)為主,按受理號數(shù)量統(tǒng)計,制藥企業(yè)申報的數(shù)量最多。其中,恒瑞醫(yī)藥以126件的申報數(shù)量遠(yuǎn)超其他申報主體,創(chuàng)新活力顯著。進(jìn)一步分析申報數(shù)量TOP30的申報主體,具體見圖5,可分為以下3類 :(1) 大型創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè),這類企業(yè)早期通過與科研院所、大學(xué)合作開發(fā)新藥,由仿制向仿創(chuàng)、逐步向創(chuàng)新過度,企業(yè)重視研發(fā)團(tuán)隊(duì)建設(shè),新藥研發(fā)投入大,在化藥和生物藥領(lǐng)域均有布局,現(xiàn)階段企業(yè)的創(chuàng)新藥管線已初具規(guī)模的代表企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥、東陽光藥業(yè)、豪森藥業(yè)、正大天晴、復(fù)星醫(yī)藥、石藥集團(tuán)等。(2)中小型創(chuàng)新型企業(yè),專注于某一治療領(lǐng)域,以抗腫瘤藥物為主,研發(fā)能力一流,研發(fā)團(tuán)隊(duì)成員具有海外科研背景或者跨國制藥企業(yè)背景,新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富。通過金融市場獲得資金支持,以自主研發(fā)、引進(jìn)開發(fā) ( 如license-in)、合作外包等多種方式開發(fā)新藥。代表企業(yè)有和記黃埔、百濟(jì)神州、卡南吉、再鼎醫(yī)藥等。(3) 科研院所和大學(xué),中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、中國藥科大學(xué)、沈陽藥科大學(xué)、四川大學(xué)研發(fā)活力較強(qiáng),通常與企業(yè)共同進(jìn)行創(chuàng)新藥開發(fā)。

 

 

 

1.4 我國創(chuàng)新藥納入國家醫(yī)藥目錄的情況

我國現(xiàn)行的國家醫(yī)保目錄是《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄 (2017年 版 ) 》,因此我們主要統(tǒng)計2017年批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保目錄的情況。在2008—2016年批準(zhǔn)上市的13個化學(xué)藥創(chuàng)新藥中,有9個進(jìn)入國家醫(yī)保目錄 ;14個生物藥創(chuàng)新藥中,有6個進(jìn)入國家醫(yī)保目錄。在我國,新藥談判是創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保目錄的主要途徑,隨著醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整機(jī)制的完善,未來符合醫(yī)保目錄要求的創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保目錄的速度將加快,抗腫瘤藥物、罕見病藥物、兒童用藥等品種會被優(yōu)先考慮納入醫(yī)保目錄。

2 我國創(chuàng)新藥的發(fā)展趨勢

2.1 以臨床價值為導(dǎo)向

我國疾病譜由急性傳染病轉(zhuǎn)變?yōu)槁苑莻魅拘约膊?( 慢性病 ),心腦血管疾病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等成為主要死因。近年來,我國慢性病發(fā)病率呈上升趨勢,慢性病患者數(shù)量達(dá)3.7億人[3],而由慢性疾病導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)占總疾病負(fù)擔(dān)近70%[4]。因此,從臨床需求來看,未來我國的創(chuàng)新藥研發(fā)將主要集中在惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等慢性病領(lǐng)域,同時抗感染藥仍將保持一定比例。

2.2 呈現(xiàn)多學(xué)科交叉融合的特點(diǎn)

2017年全球藥物暢銷前10位中,生物大分子藥物占據(jù)6席,生命科學(xué)、生物技術(shù)的迅猛發(fā)展推動了生物藥的發(fā)展。繼分子生物學(xué)、基因組學(xué)引發(fā)的兩次生命科學(xué)技術(shù)革命之后,第3次革命將由生命科學(xué)、物理科學(xué)、工程學(xué)、信息科學(xué)等學(xué)科間的交叉融合、匯合發(fā)展引發(fā),創(chuàng)新模式將呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)化和全球化發(fā)展的特點(diǎn)[5]。基因編輯技術(shù)、腫瘤免疫療法、大數(shù)據(jù)、人工智能、3D打印技術(shù)等多領(lǐng)域交叉融合將進(jìn)一步推動新藥研發(fā)。

2.3 開放式創(chuàng)新成為主流

開放式創(chuàng)新成為醫(yī)藥研發(fā)的主流趨勢[6]。制藥企業(yè)從外部獲得互補(bǔ)性資源 ( 資金、新藥研發(fā)技術(shù)、新藥研發(fā)平臺、生產(chǎn)產(chǎn)地等 ),縮短研發(fā)時間,降低研發(fā)和生產(chǎn)成本,加速創(chuàng)新藥進(jìn)入市場。比如在生產(chǎn)環(huán)節(jié),在上市許可持有人 (marketing authorization holder,MAH) 制度試點(diǎn)下,制藥企業(yè)可以委托生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)創(chuàng)新藥的生產(chǎn),如和記黃埔的呋喹替尼、歌禮藥業(yè)的丹諾瑞韋鈉均委托藥明康德子公司上海合全藥業(yè)來負(fù)責(zé)生產(chǎn),省去了自建廠房和生產(chǎn)線的資金投放以及時間,從而加速新藥上市。另外,制藥企業(yè)、大學(xué)、科研院所、合同研究組織 (contract research organization,CRO) 之間的合作開發(fā),通過風(fēng)險分擔(dān)后可以降低創(chuàng)新藥風(fēng)險和成本。

3 對創(chuàng)新藥研發(fā)和監(jiān)管的建議

3.1 立足臨床價值,錯位研發(fā)

抓住生物技術(shù)革命的機(jī)遇,制藥企業(yè)可以尋求跨組織合作,加強(qiáng)與科研院所、大學(xué)、研發(fā)外包組織合作,分擔(dān)風(fēng)險,加速研發(fā)進(jìn)程 ;跨領(lǐng)域創(chuàng)新或者與跨領(lǐng)域組織合作,在學(xué)科交叉處尋求創(chuàng)新,取得突破,如人工智能與新藥發(fā)現(xiàn)的融合,大數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)研究的融合等 ;跨國性合作,立足全球,在全球范圍內(nèi)尋求合作,從海外獲得許可品種,取得開發(fā)權(quán),將外部知識內(nèi)化,提升研發(fā)能力。對于大型制藥企業(yè),制定化學(xué)創(chuàng)新藥和生物創(chuàng)新藥雙輪驅(qū)動模式,注重研發(fā)團(tuán)隊(duì)的引進(jìn)和培養(yǎng),及時占領(lǐng)生物制藥制高點(diǎn)。對于創(chuàng)新中小型企業(yè),采用輕資產(chǎn)模式,通過VIC( 風(fēng)險投資+知識產(chǎn)權(quán)+外包 )模式孵化創(chuàng)新藥。

3.2 優(yōu)化創(chuàng)新藥審評體系,提高可及性

藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以通過與產(chǎn)學(xué)研界合作加深監(jiān)管科學(xué)研究,優(yōu)化政策工具,加強(qiáng)新藥研發(fā)技術(shù)指南體系建設(shè),完善溝通交流機(jī)制,為企業(yè)提供研發(fā)與注冊指導(dǎo),形成激發(fā)創(chuàng)新活力的審評審批機(jī)制,加快創(chuàng)新藥上市。針對罕見病用藥、兒童用藥,設(shè)立特定的激勵措施,科學(xué)簡化審評模式,促進(jìn)企業(yè)投資研發(fā)。此外,隨著創(chuàng)新主體多元化、研發(fā)活動合作網(wǎng)絡(luò)化,各級藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)區(qū)域協(xié)作監(jiān)管,推動檢查結(jié)果互認(rèn),促進(jìn)創(chuàng)新藥研發(fā)。




 

 
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