近年醫(yī)院旺盛的檢測(cè)需求與IVD（in vitro diagnostic products，體外診斷產(chǎn)品）企業(yè)增長(zhǎng)放緩形成鮮明對(duì)比，中低端產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重，競(jìng)爭(zhēng)日益激烈。我們認(rèn)為兩類企業(yè)能在大浪淘沙中勝出，一類是優(yōu)質(zhì)渠道掌握者，一類是高新技術(shù)開(kāi)拓者。質(zhì)譜作為臨床檢測(cè)中逐步興起的高端領(lǐng)域，代表后者的聲音，未來(lái)有望為中國(guó)IVD市場(chǎng)注入新活力，被稱為下一個(gè)臨床檢測(cè)的百億藍(lán)海，來(lái)自SDi的新報(bào)告指出，未來(lái)五年臨床質(zhì)譜市場(chǎng)將以7.6%的速度增長(zhǎng)。盡管行內(nèi)知名的質(zhì)譜生產(chǎn)廠家如賽默飛世爾、SCIEX、沃特世、鉑金埃爾默均為進(jìn)口，壟斷了核心技術(shù)，占據(jù)著國(guó)內(nèi)主要市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的ICL（第三方獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室）如迪安、金域等，和儀器生產(chǎn)廠家如安圖等開(kāi)始在質(zhì)譜領(lǐng)域加大投入，取得了明顯進(jìn)步。2019年3月14日，安圖生物“全自動(dòng)微生物質(zhì)譜檢測(cè)系統(tǒng)Autof ms1000”出口韓國(guó)，標(biāo)志著國(guó)產(chǎn)質(zhì)譜儀開(kāi)始進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)。

 

趨勢(shì)

臨床質(zhì)譜國(guó)外應(yīng)用成熟，國(guó)內(nèi)迎頭趕上

質(zhì)譜技術(shù) (mass spectrometry) 是通過(guò)對(duì)化合物分子進(jìn)行電離，生成不同質(zhì)荷比（m/e）的離子，經(jīng)加速電場(chǎng)的作用進(jìn)入質(zhì)量分析器。在質(zhì)量分析器中，再利用電場(chǎng)和磁場(chǎng)使發(fā)生相反的速度色散，將它們分別聚焦而得到質(zhì)譜圖。質(zhì)譜圖中的橫坐標(biāo)表示離子的質(zhì)荷比值，縱坐標(biāo)表示離子流的強(qiáng)度。

 

臨床上應(yīng)用相對(duì)成熟的質(zhì)譜技術(shù)主要應(yīng)用于微生物鑒定、核酸檢測(cè)和蛋白質(zhì)分析等領(lǐng)域，分別是微生物質(zhì)譜、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)和核酸質(zhì)譜(MALDI-TOF)。其中技術(shù)難度較高的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)主要由國(guó)外質(zhì)譜廠商巨頭如SCIEX、Waters、賽默飛世爾、島津、安捷倫、布魯克等所壟斷。質(zhì)譜分析作為高端定量檢測(cè)分析，在檢測(cè)的靈敏度、特異性、分析速度、多指標(biāo)同時(shí)檢測(cè)等方面有非常強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，臨床上可實(shí)現(xiàn)對(duì)部分傳統(tǒng)檢測(cè)方法的技術(shù)替代。由于核心專利、制造業(yè)工藝等原因，短期生產(chǎn)端仍以進(jìn)口品牌為主，國(guó)產(chǎn)化率不足2%，MALDI-TOF和微生物質(zhì)譜領(lǐng)域僅有部分國(guó)內(nèi)廠家取得明顯進(jìn)展，包括安圖生物、毅新博創(chuàng)和融智生物等。其類似于“基因測(cè)序”等高端檢測(cè)設(shè)備，國(guó)內(nèi)有望率先在服務(wù)端有所突破。

 

在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，基于質(zhì)譜技術(shù)開(kāi)發(fā)出的臨床檢測(cè)項(xiàng)目已有數(shù)百項(xiàng)。我國(guó)目前仍處于起步階段，知名第三方檢測(cè)公司金域檢驗(yàn)?zāi)壳疤峁┑呐R床質(zhì)譜服務(wù)項(xiàng)目只有70余項(xiàng)；但覆蓋面已經(jīng)比較廣泛，包括微生物鑒定、生化檢驗(yàn)（激素檢測(cè)、藥物濃度監(jiān)測(cè)、遺傳性疾病檢測(cè)、營(yíng)養(yǎng)素檢測(cè)等) 和分子生物診斷 (蛋白組學(xué)、核苷酸多態(tài)性、代謝組學(xué))。

臨床質(zhì)譜技術(shù)在美國(guó)的成熟發(fā)展，除了要?dú)w功于上下游供應(yīng)產(chǎn)業(yè)如SCEIX、Agilent等廠家的成熟服務(wù)體系和整個(gè)行業(yè)協(xié)會(huì)的推動(dòng)，更離不開(kāi)行業(yè)政策環(huán)境的支撐。美國(guó)采用了有效兼顧監(jiān)管和鼓勵(lì)創(chuàng)新的LDT （Laboratory Developed Test）模式。該模式下，只要是有臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案(CLIA)執(zhí)照的實(shí)驗(yàn)室，其研發(fā)的產(chǎn)品和技術(shù)服務(wù)就可以合法進(jìn)入臨床，合理收費(fèi)。實(shí)驗(yàn)室取得 CLIA標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)認(rèn)證后，檢測(cè)結(jié)果即可用于指導(dǎo)臨床診療。該管理方式自實(shí)施以來(lái)，得到了患者、醫(yī)院、第三方臨檢中心、保險(xiǎn)公司的廣泛認(rèn)可，目前美國(guó)有近 25萬(wàn)個(gè)CLIA實(shí)驗(yàn)室。

我國(guó)LDT實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放有限，2017年10月，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委臨檢中心和中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)組織臨床質(zhì)譜領(lǐng)域的專家共同起草，在中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的《液相色譜-質(zhì)譜臨床應(yīng)用建議》，從而使質(zhì)譜在臨床應(yīng)用上有章可循，行業(yè)規(guī)范尚在初步建立中。

應(yīng)用

質(zhì)譜臨床檢測(cè)，IVD百億市場(chǎng)新興領(lǐng)域

全球質(zhì)譜儀市場(chǎng)發(fā)展相對(duì)穩(wěn)定，2016年預(yù)計(jì)設(shè)備市場(chǎng)53億美金，至2021年預(yù)計(jì)復(fù)合增長(zhǎng)率約在7.9%，屆時(shí)將有望達(dá)到77億美元市場(chǎng)規(guī)模。國(guó)內(nèi)質(zhì)譜設(shè)備市場(chǎng)尚處于發(fā)展初期，98%左右質(zhì)譜仍為進(jìn)口品牌，以海關(guān)數(shù)據(jù)估算2016年中國(guó)質(zhì)譜儀市場(chǎng)約在4.5億美元左右。

 

生物醫(yī)藥是質(zhì)譜應(yīng)用的第三大應(yīng)用領(lǐng)域，約占6%，其他則主要用于環(huán)境、半導(dǎo)體等傳統(tǒng)領(lǐng)域的檢測(cè)。生物醫(yī)藥，特別是臨床方面的檢測(cè)，在國(guó)內(nèi)仍處于應(yīng)用開(kāi)發(fā)的初期。生物醫(yī)藥常用的質(zhì)譜儀類型主要有LC-MS/MS、GCMS、QTOF-MS/Orbitrap、MALDI-TOF，其中LC-MS/MS是臨床檢測(cè)的主要應(yīng)用機(jī)型。

 

2008年Waters在國(guó)內(nèi)上市的串聯(lián)質(zhì)譜新生兒篩查系統(tǒng)是CFDA批復(fù)的最早在臨床應(yīng)用的質(zhì)譜儀，此后幾年包括布魯克、梅里埃、美國(guó)AB SCIEX等均在國(guó)內(nèi)質(zhì)譜臨床應(yīng)用方面開(kāi)始布局。國(guó)內(nèi)毅新博創(chuàng)、塞爾迪、意誠(chéng)默迪等也在注冊(cè)方面有一定突破，但截至目前國(guó)內(nèi)臨床質(zhì)譜仍然基本以進(jìn)口品牌為主。

 

相比傳統(tǒng)的免疫檢測(cè)，質(zhì)譜檢測(cè)在檢測(cè)的靈敏度、特異性、分析速度、多指標(biāo)同時(shí)檢測(cè)等方面有非常強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，在新生兒遺傳代謝病篩查、維生素及激素、治療藥物檢測(cè)、微生物鑒定等領(lǐng)域均有較大的發(fā)展?jié)摿Γ覀冾A(yù)計(jì)質(zhì)譜檢測(cè)市場(chǎng)初期將會(huì)是一個(gè)百億以上的新興市場(chǎng)，市場(chǎng)空間的進(jìn)一步打開(kāi)則需要類似美國(guó)LDT制度的支持。

主要應(yīng)用領(lǐng)域一：

新生兒遺傳代謝病篩查——22億元市場(chǎng)空間

遺傳代謝病是因維持機(jī)體正常代謝所必需的某些由多肽和（或）蛋白組成的酶、受體、載體及膜泵生物合成發(fā)生遺傳缺陷，即編碼這類多肽（蛋白）的基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的疾病。新生兒遺傳代謝病篩查旨在早診斷早治療，避免癡呆兒、缺陷兒等不幸發(fā)生。

美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)（ACMG）將54種遺傳疾病納入新生兒篩查項(xiàng)目。其中29種首要疾病和25種次要疾病，廣泛使用LC-MS/MS進(jìn)行篩查。

國(guó)內(nèi)遺傳代謝病享受補(bǔ)助的包括新生兒苯丙酮尿癥（PKU）、先天性甲狀腺功能減低癥（CH），南方部分地區(qū)涉及先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（G-6-PD）等。其他40余項(xiàng)檢查均為自費(fèi)項(xiàng)目，可根據(jù)家族遺傳病歷史選擇檢查。

質(zhì)譜的一血多檢優(yōu)勢(shì)明顯，檢測(cè)項(xiàng)目越多綜合成本越低。傳統(tǒng)新生兒遺傳代謝病篩查多采用免疫方法學(xué)檢測(cè)，一次僅可檢測(cè)一種疾病項(xiàng)目，目前各地多采用的模式是在政府補(bǔ)貼項(xiàng)目基礎(chǔ)上再根據(jù)家族遺傳病史自選加項(xiàng)。目前國(guó)內(nèi)遺傳病篩查涉及40多項(xiàng)，考慮到?jīng)Q策的父母對(duì)家族病史并不甚了解的情況，如需做40多次檢測(cè)，綜合費(fèi)用將高至500-1500元/人次。

質(zhì)譜檢測(cè)無(wú)需按疾病單病種檢測(cè)，僅需一個(gè)樣本即可完成對(duì)多個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目的篩查。目前各地市場(chǎng)仍處發(fā)展初期，檢測(cè)項(xiàng)目有所差別，費(fèi)用在200-500元/人次區(qū)間。短期相對(duì)于3-4項(xiàng)疾病的簡(jiǎn)單傳統(tǒng)篩查，費(fèi)用仍相對(duì)較高。但未來(lái)隨著新生兒篩查檢測(cè)項(xiàng)目的增多，操作和成本優(yōu)勢(shì)將越來(lái)越明顯。

 

新生兒代謝遺傳病質(zhì)譜檢測(cè)，22億市場(chǎng)空間。2003-2013年期間國(guó)內(nèi)年新生兒人數(shù)在1600萬(wàn)人附近波動(dòng)，2016年國(guó)內(nèi)新生兒人數(shù)1846萬(wàn)人，考慮二孩放開(kāi)的沖擊的持續(xù)影響，我們預(yù)計(jì)未來(lái)年新生兒人數(shù)在1800萬(wàn)人以上。2007年全國(guó)新生兒平均篩查率39%，2010年超過(guò)50%，我們預(yù)計(jì)2016年篩查率達(dá)到近70%。在質(zhì)譜檢測(cè)40%滲透率，300元/人均費(fèi)用假設(shè)前提下，市場(chǎng)空間約22億元，我們預(yù)計(jì)未來(lái)隨著質(zhì)譜檢測(cè)滲透率的提升，潛在空間廣闊。

 

主要應(yīng)用領(lǐng)域二：

維生素D檢測(cè)——76億元以上市場(chǎng)空間

維生素D是重要健康指標(biāo)，國(guó)內(nèi)檢測(cè)尚未普及。維生素D是類固醇衍生物，又可細(xì)分為維生素D2和維生素D3，在人體內(nèi)通過(guò)促進(jìn)腸道內(nèi)鈣磷吸收、提高腎小管對(duì)鈣磷吸收增加血鈣濃度，并在血鈣過(guò)低時(shí)，配合甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）促進(jìn)鈣磷從骨骼中釋放。

長(zhǎng)期維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致佝僂病、骨質(zhì)疏松、骨軟化等疾病，近年研究也表明維生素D缺乏與腫瘤、高血壓、糖尿病等并發(fā)癥有一定聯(lián)系。定期檢測(cè)維生素D水平對(duì)疾病預(yù)防有重要意義，部分歐美國(guó)家已將維生素D納入常規(guī)體檢。

 

質(zhì)譜法是維生素D檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。體內(nèi)維生素D2和維生素D3經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，在肝酶作用想轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D（25（OH）D），再轉(zhuǎn)運(yùn)到腎臟，第二次羥化成1,25（OH）2D。人體內(nèi)維生素D2含量相對(duì)較低，傳統(tǒng)方法如放射免疫、競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合法、化學(xué)發(fā)光發(fā)等通過(guò)檢測(cè)血清25（OH）D總量測(cè)試體內(nèi)維生素D總量，特異性及抗基質(zhì)干擾能力差，無(wú)法做到同時(shí)檢測(cè)25（OH）D2和25（OH）D3，因此無(wú)法準(zhǔn)確反映維生素D情況，這也是國(guó)內(nèi)維生素D檢測(cè)未廣泛開(kāi)展的主因之一。串聯(lián)質(zhì)譜法是目前全球公認(rèn)檢測(cè)維生素D的金標(biāo)準(zhǔn)。

 

維生素D檢測(cè)適用廣泛，質(zhì)譜檢測(cè)76億元以上市場(chǎng)。

檢測(cè)適應(yīng)癥廣泛。理論上與維生素D相關(guān)聯(lián)的疾病或潛在疾病均需要維生素D的檢測(cè)，主要包括：1）骨量丟失或高風(fēng)險(xiǎn)患者，包括骨質(zhì)疏松、骨軟化或佝僂病、骨折、近期伴跌倒的老年人；2）內(nèi)源性維生素D生成不足，包括長(zhǎng)期臥床、日光照射減少或深色皮膚人群；3）維生素代謝不正常患者，包括肥胖患者、懷孕和哺乳期、激素治療、吸收不良綜合癥、肝功能衰竭、肉芽腫、慢性腎病患者和腎移植患者。

質(zhì)譜檢測(cè)市場(chǎng)76億元以上。實(shí)際操作過(guò)程中維生素D的檢測(cè)以圍產(chǎn)期婦女、新生兒、中老年人為主。傳統(tǒng)維生素D檢測(cè)依據(jù)不同等級(jí)醫(yī)院與方法學(xué)，費(fèi)用在100-200元。我們假設(shè)維生素D檢測(cè)費(fèi)用150元/人次，圍產(chǎn)婦女、新生兒、60歲以上老人滲透率分別為40%、40%、5%。則維生素D的質(zhì)譜檢測(cè)至少76億人民幣以上市場(chǎng)。

主要應(yīng)用領(lǐng)域三：

微生物診斷——21億元市場(chǎng)空間

微生物診斷指的是通過(guò)病原學(xué)和藥物敏感性分析為臨床傳染性疾病的預(yù)防、診斷、治療與療效觀察提供依據(jù)。傳統(tǒng)微生物快速診斷包括三種方法：

1）樣品的直接檢測(cè)，例如PCR檢測(cè)；

2）菌體富集后檢測(cè)；

3）分離培養(yǎng)后檢測(cè)。

幾分鐘出結(jié)果，時(shí)間優(yōu)勢(shì)明顯。由于傳統(tǒng)的檢測(cè)方法需要菌種的篩選、培養(yǎng)等過(guò)程，實(shí)驗(yàn)時(shí)間需要數(shù)天不等，耗時(shí)耗力，且實(shí)驗(yàn)操作較為繁瑣。質(zhì)譜法的微生物檢測(cè)在等候時(shí)間上有非常明顯的優(yōu)勢(shì)，且一次實(shí)驗(yàn)可同時(shí)多個(gè)樣本檢測(cè)，準(zhǔn)確率與檢測(cè)通量均有大幅的提升，未來(lái)替代空間廣闊。

 

21億元技術(shù)升級(jí)替代空間。2016年國(guó)內(nèi)微生物檢測(cè)試劑市場(chǎng)約13億，參照金域醫(yī)學(xué)披露的分項(xiàng)毛利率，我們預(yù)計(jì)行業(yè)微生物檢測(cè)毛利率約在35%，則2016年微生物檢測(cè)市場(chǎng)約20億元?？紤]到質(zhì)譜檢測(cè)未來(lái)的滲透率提升（30%）及一倍左右的價(jià)格因素，我們預(yù)計(jì)2020年質(zhì)譜的微生物檢測(cè)市場(chǎng)約在21億元左右。

 

主要應(yīng)用領(lǐng)域四：

藥物檢測(cè)——6億元市場(chǎng)空間

藥物檢測(cè)（therapeutic drug monitoring,簡(jiǎn)稱TDM），即治療藥物檢測(cè)，是指在臨床藥物治療過(guò)程中，觀察藥物療效同時(shí)，采集血藥濃度（或尿液、唾液等），結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，優(yōu)化給藥方案，達(dá)到滿意療效和避免毒副反應(yīng)的目的。

質(zhì)譜法是精度最高的血藥濃度檢測(cè)方法。血藥濃度是TDM的主要參考指標(biāo)，目前血藥濃度檢測(cè)的主要方法有光譜法、免疫法、色譜法、質(zhì)譜法等，其中質(zhì)譜法可理解為是色譜法的升級(jí)，即質(zhì)譜作為分析器處理色譜層析后的樣品。相比于傳統(tǒng)方法而言，質(zhì)譜法是更為靈敏與精準(zhǔn)的檢測(cè)方式，同樣的對(duì)于前期的設(shè)備投入與人員的操作要求都比較高。成本因素是其大范圍推廣的最主要原因。

 

理論上需要進(jìn)行TDM的藥物主要有，1）治療指數(shù)低、安全范圍窄，毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物；2）藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大的藥物；3）非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物；4）長(zhǎng)期實(shí)用且不容易很快判斷療效的藥物等。

國(guó)內(nèi)TDM發(fā)展仍處于初期階段，現(xiàn)有臨床指南可借鑒的有2011年《AGNP精神科治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南：2011》明確的128個(gè)精神類藥物；2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)分會(huì)臨床藥理學(xué)組《兒童治療性藥物監(jiān)測(cè)專家共識(shí)》確定的15種藥品等。

 

6億元市場(chǎng)空間。我們預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)精神類質(zhì)譜檢測(cè)市場(chǎng)約5.4億元，器官移植免疫抑制用藥質(zhì)譜檢測(cè)市場(chǎng)約300萬(wàn)，加上其他小類用藥市場(chǎng)總計(jì)約6億元。計(jì)算如下：

精神類市場(chǎng)5.4億元。2014年，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委登記在冊(cè)嚴(yán)重精神障礙患者約429.7萬(wàn)人，預(yù)計(jì)至2016年達(dá)到450萬(wàn)人，假設(shè)每年服藥周期3次，每周期檢測(cè)4次，每次費(fèi)用100元，質(zhì)譜檢測(cè)滲透率10%，則市場(chǎng)5.4億元。

器官移植市場(chǎng)300萬(wàn)元。中國(guó)人體器官捐獻(xiàn)管理中心截至2017年11月底，共實(shí)現(xiàn)器官捐獻(xiàn)1.46萬(wàn)例子，預(yù)計(jì)全年1.5萬(wàn)例子，假設(shè)每年檢測(cè)20次，每次費(fèi)用100元，質(zhì)譜檢測(cè)滲透率10%，則市場(chǎng)約300萬(wàn)元。

結(jié)語(yǔ)：

目前國(guó)內(nèi)政策層面對(duì)質(zhì)譜檢測(cè)的臨床應(yīng)用仍處試探階段。類比傳統(tǒng)Car-T技術(shù)、基因測(cè)序等創(chuàng)新技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，“一管即死一放則亂”仍然是政府面臨的兩難，我們預(yù)計(jì)質(zhì)譜的臨床檢測(cè)同樣將經(jīng)歷一個(gè)“管”“放”逐步磨合的過(guò)程。

CFDA近兩年就質(zhì)譜在臨床檢測(cè)方面的應(yīng)用已有所放開(kāi)，衛(wèi)生部對(duì)新生兒疾病篩查規(guī)范推動(dòng)MS-MS的應(yīng)用；國(guó)家質(zhì)檢總局與國(guó)標(biāo)局對(duì)Maldi-TOF MS通則的制定則在一定程度上推動(dòng)了其在微生物檢測(cè)領(lǐng)域的發(fā)展。

質(zhì)譜臨床應(yīng)用空間的進(jìn)一步打開(kāi)，我們?nèi)孕璩掷m(xù)關(guān)注LDT制度的放開(kāi)與物價(jià)部門的態(tài)度。對(duì)于質(zhì)譜未來(lái)的臨床應(yīng)用管理，我們預(yù)計(jì)大概率仍將由CFDA負(fù)責(zé)設(shè)備的注冊(cè)審批與管理，并由其他部委協(xié)助其發(fā)展。其中中華醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)對(duì)LDT認(rèn)證指南制度的進(jìn)度/廣度以及CFDA對(duì)期開(kāi)放程度將直接關(guān)系到未來(lái)質(zhì)譜臨床應(yīng)用市場(chǎng)的想象空間；而物價(jià)局在基于醫(yī)保困境下對(duì)新技術(shù)推廣的支持仍將是限制其實(shí)際應(yīng)用領(lǐng)域不得不考慮的因素。整體趨勢(shì)向好，具體影響還需要后續(xù)觀察。