報告摘要
液體活檢臨床意義大，市場空間廣闊
檢測血液中的CTC和ctDNA對患者腫瘤進行診斷與監(jiān)測的方法稱為液體活檢。該技術(shù)能夠解決臨床取樣的難點，滿足對患者高頻監(jiān)測的需求，并具有相比于穿刺活檢成本低的優(yōu)點。因此研發(fā)進展迅速。未來有望應(yīng)用在腫瘤早期篩查、腫瘤患者動態(tài)監(jiān)測、以及個性化用藥指導(dǎo)等領(lǐng)域，市場前景廣闊。
液體活檢海外進展迅速
液體活檢CTC技術(shù)相對成熟。一代CTC技術(shù)在2004年獲得FDA批準用于臨床，是行業(yè)的金標準。為了解決一代CTC技術(shù)靈敏度不高且無法對腫瘤細胞進行基因測序分析等缺點，二代CTC及ctDNA技術(shù)在海外蓬勃發(fā)展。目前二代液體活檢技術(shù)還有有待成熟且沒有統(tǒng)一的標準，我們認為獲得CLIA Lab認證的公司有望憑借先發(fā)優(yōu)勢快速成長。
液體活檢市場潛力大
JP摩根和高盛預(yù)測液體活檢在全球及美國的市場潛力將分別達到230億美元和140億美元，該市場需要5-15年才能完全成熟。我們認為液體活檢針對存量腫瘤患者檢測將早于腫瘤早篩落地。為此，在同時考慮我國腫瘤發(fā)病率、液體活檢適應(yīng)癥、未來市場滲透率、未來檢測單價、以及患者年平均檢測次數(shù)等因素后，我們預(yù)測液體活檢5-10年內(nèi)在我國市場潛力約為200億元。
具有技術(shù)及先發(fā)優(yōu)勢的企業(yè)值得關(guān)注，推薦麗珠集團與益善生物
液體活檢符合臨床技術(shù)發(fā)展趨勢，市場潛力大，是一片有待開發(fā)的藍海。技術(shù)相對成熟的公司有望憑借先發(fā)優(yōu)勢與國內(nèi)大型二三級醫(yī)院和腫瘤醫(yī)院建立合作關(guān)系并獲取患者數(shù)據(jù)，從而走向強者恒強。在此，我們看好參股CYNVENIO獲得海外最新液體活檢技術(shù)的麗珠集團(000513)以及國內(nèi)擁有液態(tài)活檢自主知識產(chǎn)權(quán)的領(lǐng)先企業(yè)益善生物(430620)。
催化劑及風(fēng)險提示
催化劑為液體活檢技術(shù)逐漸成熟，被海內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)認可或者醫(yī)保覆蓋;風(fēng)險在于研發(fā)進展不達預(yù)期。
液體活檢介紹及臨床意義
腫瘤患者血液中存在少量循環(huán)腫瘤細胞以及由壞死癌細胞釋放的少量循環(huán)腫瘤DNA。通過檢測血液中的CTC和ctDNA對患者腫瘤進行診斷與監(jiān)測的方法被稱為液體活檢。在臨床實踐中，獲得腫瘤患者組織樣本只有手術(shù)活檢和穿刺活檢兩種。相比于傳統(tǒng)的活檢方法，液體活檢具有副作用小、操作簡單、能重復(fù)取樣等有點。美國著名的腫瘤中心紀念斯隆-凱特林癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)主任醫(yī)師兼首席醫(yī)療官約瑟?巴塞戈(Jose Baselga)稱：“這(液體活檢)可能永久改變活檢方式，包括對治療方案的響應(yīng)、抗藥性的出現(xiàn)，將來甚至還能用于早期診斷。”MIT Technology Review雜志將”液體活檢“列為2015年度十大突破技術(shù)。美國《臨床癌癥進展(Clinical Cancer Advance)》報告中也認為液體活檢技術(shù)在今后十年有望得到廣泛應(yīng)用。我們提示投資者關(guān)注該領(lǐng)域的進展，未來市場空間廣闊。
循環(huán)腫瘤細胞與循環(huán)腫瘤DNA
循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTCs)是指自發(fā)或因診療操作由實體瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放進入外周血循環(huán)的腫瘤細胞, 是惡性腫瘤患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的重要原因，也是導(dǎo)至腫瘤患者死亡的重要因素。通過監(jiān)測CTC類型和數(shù)量變化可以實時評估腫瘤動態(tài)與治療效果，有望實現(xiàn)個體化精準用藥。
循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA，Circulating Tumor DNA)是人體血液系統(tǒng)中帶有的來自腫瘤基因組的DNA片段。主要來源為壞死的腫瘤細胞、凋亡的腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤細胞、腫瘤細胞分泌的外排體。這些腫瘤DNA往往含有腫瘤基因組所特有的基因突變，因此也可以被用對患者腫瘤動態(tài)及治療效果的評估，有助于醫(yī)生制訂精準醫(yī)療方案。
液體活檢技術(shù)迅速崛起
基礎(chǔ)科研領(lǐng)域，CTC及ctDNA技術(shù)日益受到重視。臨床研究領(lǐng)域，CTC與ctDNA也是一大熱點。目前全球與CTC和ctDNA相關(guān)的臨床實驗已經(jīng)分別達到747和例。綜合以上數(shù)據(jù)，液體活檢技術(shù)正在迅速崛起。
液體活檢的臨床意義
液體活檢可以解決臨床取樣的難點
對腫瘤組織取樣并進行基因分析是精準治療的基礎(chǔ)。臨床上獲取患者腫瘤組織樣本只有手術(shù)活檢及穿刺活檢兩種方法。轉(zhuǎn)移期腫瘤患者體內(nèi)可能有多個腫瘤病灶，具體到從哪個病灶獲取腫瘤組織樣本是一大問題。
臨床研究表明，患者體內(nèi)腫瘤細胞呈現(xiàn)很強的異質(zhì)性，即腫瘤患者體內(nèi)存在多種腫瘤細胞，不同腫瘤細胞的基因型不同，往往需要采用不同的治療方案。在臨床診斷上，獲取患者體內(nèi)腫瘤細胞的綜合信息是精準醫(yī)療的基礎(chǔ)。以上圖為例，假設(shè)腎癌患者體內(nèi)有3個腫瘤病灶(1為原發(fā)位點，2、3為肺轉(zhuǎn)移位點)，不同位點之間的腫瘤細胞基因型是不同的。無論穿刺活檢獲得哪個病灶的腫瘤組織，所得到的信息都是片面的。但是每個病灶的腫瘤細胞或者腫瘤DNA都可能進入血液循環(huán)，通過液體活檢收集CTC或者ctDNA能夠獲得患者體內(nèi)腫瘤基因或者蛋白表達的全面信息，能夠更加精準的指導(dǎo)個性化用藥。
液體活檢可以實現(xiàn)對患者的早期診斷及高頻監(jiān)測
腫瘤細胞在藥物作用下會自我進化從而產(chǎn)生抗藥性。腫瘤細胞的基因變化是導(dǎo)至抗藥性的根本原因，臨床上需要對患者體內(nèi)腫瘤基因變化進行高頻監(jiān)測才能做到及時準確用藥。手術(shù)和穿刺活檢一年內(nèi)最多只能做2-3次，尤其是重癥患者往往還不能進行手術(shù)或者穿刺。因此現(xiàn)有的臨床采樣技術(shù)不能滿足高頻檢測的需求。但CTC和ctDNA通過簡單的靜脈抽血即可獲得患者體內(nèi)腫瘤細胞及DNA的信息，可以有效的滿足高頻監(jiān)測的需求。
上圖表示的是非小細胞肺癌(NSCLC)的診療流程。在標準診療流程中，醫(yī)生會在手術(shù)及藥物治療前通過穿刺活檢對患者腫瘤診斷與分型，在藥物治療之間依靠CT、MRI等影像學(xué)檢測來判斷患者是否應(yīng)答。但是穿刺活檢在檢測頻次上有較大的局限性，影像學(xué)檢測判斷藥物有效性有較強的滯后性。液體活檢有望改變未來的診療流程，通過不斷的高頻監(jiān)測隨時發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)腫瘤的變化，提高醫(yī)生用藥的精準度。
液體活檢可以減低醫(yī)療成本
根據(jù)美國Medicare對肺癌穿刺活檢開支分析，普通穿刺的開支為$8,869。約20%的穿刺活檢會導(dǎo)至并發(fā)癥，穿刺活檢與并發(fā)癥治療的開支將達到$37,745。對醫(yī)療保險來說，平均每次穿刺活檢的成本為$14,634。但一代CTC技術(shù)Medicare報銷額度為$369。，二代CTC與ctDNA技術(shù)開支約在$800-1000。由于是抽血檢測，一般不會產(chǎn)生并發(fā)癥。從成本的角度，醫(yī)療保險有較大的動力推動液體活檢的CTC與ctDNA技術(shù)對穿刺活檢技術(shù)的替代。
液態(tài)活檢海外的發(fā)展現(xiàn)狀
液態(tài)活檢包含了CTC與ctDNA技術(shù)，其中CTC相對于ctDNA研究更深入，臨床產(chǎn)品更成熟。
CTC技術(shù)的發(fā)展歷程及現(xiàn)狀
在1896年，澳大利亞學(xué)者Ashworth在一例轉(zhuǎn)移性腫瘤患者血液中首次觀察到從實體腫瘤中脫離并進入血液循環(huán)的腫瘤細胞，并率先提出了CTCs的概念。不過長時間以來CTCs的檢測并未在腫瘤病人的防治中發(fā)揮應(yīng)有的作用,主要原因就是檢測技術(shù)未取得突破性進展。從上世紀末以來CTCs檢測技術(shù)得到了不斷的改進，隨之帶來的是CTCs檢測在臨床的應(yīng)用。
第一代CTC技術(shù)：CellSearch的發(fā)展歷程
第一代CTC技術(shù)采用的是磁珠捕獲法。能夠捕獲CTC的磁珠早在1983被Immunicon公司發(fā)明。其后Immunicon不斷完善該技術(shù)并發(fā)展出了特定CTC染色技術(shù)。公司在1993-2003年完成一系列的臨床實驗后，其CTC檢測系統(tǒng)Cellsearch于2004年獲得美國FDA批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌臨床檢測。強生(Johnson&Johnson)下屬子公司Veridex在2008年收購了Immunicon的CTC業(yè)務(wù)，并將其發(fā)展至今。CellSearch系統(tǒng)是美國FDA批準的唯一臨床用的CTC檢測系統(tǒng)。該系統(tǒng)于2012年獲得我國CFDA進口器械注冊，從而成為國內(nèi)唯一用于臨床的CTC檢測系統(tǒng)。由于其在臨床使用的唯一性，Cellsearch系統(tǒng)是目前CTC檢測的金標準。
CellSearch系統(tǒng)簡介及基本性能
Cellsearch系統(tǒng)是由特制具有細胞保存功能的真空采血管(Proprietary CellSave Preservative Tubes)、CTC檢測試劑盒(CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Kit)、自動樣品處理系統(tǒng)(Automated CELLTRACKS AUTOPREP System)、數(shù)據(jù)讀取分析系統(tǒng)(CELLTRACKS ANALYZER II System)組成。其中樣品處理系統(tǒng)與CTC檢測試劑盒必須聯(lián)用，屬于封閉系統(tǒng)。
在臨床檢測中，標準操作是抽取患者7.5mL血液，通過Cellsearch系統(tǒng)檢測其中含有的CTC數(shù)量。臨床數(shù)據(jù)表明，正常人和良性疾病患者CTC含量極少，而轉(zhuǎn)移期患者根據(jù)其病情嚴重程度不同在血液中分布含有不同數(shù)量的CTC。通過檢測CTC的數(shù)量能夠幫助醫(yī)院判斷患者的病情嚴重程度，并為此制訂合適的治療方案。
CTC臨床應(yīng)用
CTC是一個良好的腫瘤預(yù)后標志物。腫瘤預(yù)后標志物是指能夠幫助醫(yī)生揭示患者未來復(fù)發(fā)風(fēng)險或者死亡風(fēng)險的檢測指標。以FDA批準的CellSearch檢測轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者為例，臨床實驗數(shù)據(jù)表明7.5mL血中CTC數(shù)量大于等于5(陽性)的患者其5年生存率大幅低于CTC數(shù)量小于5(陰性)的患者。醫(yī)生一般對陽性患者采用更加激進的治療方案。
此外，CTC還是一個良好的藥物敏感性標志物。若CTC陽性患者經(jīng)過藥物治療后轉(zhuǎn)為陰性，則證明該藥物對患者有效，不然醫(yī)生則考慮采用其他的治療方案。反之，若CTC陰性患者在治療過程轉(zhuǎn)為陽性，則證明患者腫瘤已經(jīng)產(chǎn)生了抗藥性，醫(yī)生需要及時的更換藥物，以達到精準醫(yī)療的目的。
雖然CellSearch系統(tǒng)在臨床上有廣泛的應(yīng)用，并且被美國國家醫(yī)保Medicare所認可。但該系統(tǒng)只是屬于第一代的CTC技術(shù)，其缺點在于：1. 檢測的靈敏度不夠高。部分癌癥轉(zhuǎn)移期患者，由于其血液中CTC含量過低，或者其CTC本身發(fā)生變化而不能被CellSearch系統(tǒng)所捕獲，因此該檢測存在假陰性率較高的問題。2. 無法對CTC深入分析。CellSearch系統(tǒng)只能對捕獲并標志CTC的數(shù)量，而不能對CTC進行包括基因測序、蛋白表達、藥物敏感性檢測等更細致的分析。針對以上缺點，新一代的液體活檢技術(shù)在美國不斷的發(fā)展。
第二代CTC檢測技術(shù)前沿
為了提高CTC檢測的靈敏度和發(fā)展對捕獲CTC細胞進行后續(xù)分析的能力，在研的二代CTC檢測采用了多種技術(shù)路線。由于這個領(lǐng)域尚處于新興階段，新的技術(shù)和新的公司層出不窮，下表進行了簡要的概括。
與一代技術(shù)不同的是，二代CTC無論從技術(shù)還是市場方面均處于早期階段。技術(shù)方面尚沒有統(tǒng)一的標準，許多公司采用不同的技術(shù)路線實現(xiàn)對CTC的捕獲。目前還很難判斷哪一種技術(shù)路線將成為行業(yè)標準。我們認為獲得CLIA Laboratory認證的公司技術(shù)相對成熟。CLIA認證使得公司能夠更早切入臨床診斷市場對教育醫(yī)生并積累患者數(shù)據(jù)，這類公司有望憑借先發(fā)優(yōu)勢快速成長。
ctDNA技術(shù)的發(fā)展歷程及現(xiàn)狀
1948年首次在人體血液中發(fā)現(xiàn)存在ctDNA。癌癥患者的ctDNA則發(fā)現(xiàn)于1977年。1994年發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的ctDNA與其體內(nèi)腫瘤細胞基因突變類似。直到2000年以后，分子生物學(xué)與基因測序技術(shù)的發(fā)展使得ctDNA的突變檢測技術(shù)不斷成熟，相關(guān)研究也越來越多。
ctDNA相比于CTC是一項更加早期的技術(shù)，暫時還沒有FDA認證的成熟產(chǎn)品。大部分研究還處于科研領(lǐng)域。
從當前研究角度將，ctDNA在臨床應(yīng)用潛力非常廣泛，主要涉及到腫瘤早期篩查、腫瘤動態(tài)監(jiān)測、耐藥基因突變檢測、評估腫瘤異質(zhì)性及復(fù)發(fā)風(fēng)險等作用。從已有的臨床實驗來看，ctDNA的檢測平臺一般為二代基因測序與數(shù)字化PCR，適應(yīng)癥集中在非小細胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、皮膚癌等常見腫瘤。
若比較CTC與ctDNA技術(shù)，我們認為他們都屬于“液體活檢”的范疇，其共同點為靈敏度高、可高頻次監(jiān)測腫瘤發(fā)生發(fā)展及耐藥突變、成本低、適用于大多數(shù)腫瘤等。不同點為CTC檢測的是腫瘤細胞，而ctDNA檢測是腫瘤DNA的片段。細胞能提供比DNA片段更多的信息，例如腫瘤相關(guān)蛋白的表達量、染色體變異水平，腫瘤基因突變等，而ctDNA只能提供腫瘤基因變異的信息。CTC與ctDNA的發(fā)生機理可能不同，CTC為轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞，其基因型可能與腫瘤轉(zhuǎn)移組織更類似。ctDNA同時來自于原發(fā)腫瘤細胞與轉(zhuǎn)移腫瘤細胞的衰亡，其基因型可能介于兩者之間。從臨床角度，同時檢測CTC和ctDNA所得到的信息可能是互補的。從技術(shù)角度，CTC從患者血樣的Buffycoat中提取，ctDNA從血漿中提取，同時檢測CTC與ctDNA技術(shù)上不存在難度。兩種液態(tài)活檢技術(shù)共存可能是未來的發(fā)展方向。
液體活檢市場容量分析
海外市場規(guī)模預(yù)測
海外對液體活檢的市場前景較為看好。J.P摩根將液體活檢分為早期篩查、診斷分型、藥物伴隨檢測、患者病情檢測4個細分領(lǐng)域，全球市場潛力預(yù)計為230億美元。高盛也將液體活檢應(yīng)用分為4個領(lǐng)域，預(yù)計其在美國的市場潛力達到140億美元。從時點上，我們與海外機構(gòu)一致，認為該技術(shù)還處于早期階段。技術(shù)成熟到最終實現(xiàn)其市場潛力還需要5-15年時間。其中針對存量患者的腫瘤診斷分型、藥物伴隨檢測以及病情監(jiān)測相對成熟，技術(shù)有望在5-10年內(nèi)大規(guī)模推廣;針對健康人群的腫瘤早期篩查技術(shù)還有待完善，該市場可能在10-15年后成熟。
國內(nèi)市場規(guī)模預(yù)測
我們綜合考慮以下幾個因素來估算液體活檢在國內(nèi)的市場容量：
1.由于針對存量患者的液體活檢技術(shù)相對成熟，我們暫時只考慮該技術(shù)對存量腫瘤患者的應(yīng)用。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國5年內(nèi)診斷為癌癥且仍存活的病例數(shù)約為749萬。
2.液體活檢臨床實驗的適應(yīng)癥廣泛，如前所述乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌、食管癌等常見腫瘤均可用液體活檢技術(shù)進行診斷與監(jiān)測。在我國存量腫瘤患者中，適合使用液體活檢技術(shù)的腫瘤病人至少為542萬人，占比達到72%。我們保守預(yù)計液體活檢的目標患者人數(shù)為500萬人。
3.由于我國地域廣闊，區(qū)域間的醫(yī)療水平差異很大。而且醫(yī)保經(jīng)費緊張，短期內(nèi)是不太可能覆蓋這種新的檢測技術(shù)。因此，我們保守預(yù)計該技術(shù)在未來5-10年的市場滲透率為50%。
4.目前一代CTC系統(tǒng)CellSearch在醫(yī)院終端每個CTC檢測價格為4000-5000元。隨著未來越來越多二代CTC與ctDNA技術(shù)的介入，檢測的終端價格有望降為2000元。
5.CTC與ctDNA不僅僅是診斷與預(yù)后檢測，同時也能對腫瘤變化及耐藥突變進行動態(tài)監(jiān)測。我們假設(shè)每個患者一年平均進行4次檢測。
綜上，我們預(yù)計我國液態(tài)活檢的市場容量為500萬(目標患者)*50%(滲透率)*2000(終端價格)*4(年檢測次數(shù))= 200 億元。
液體活檢市場的催化劑及潛在風(fēng)險
監(jiān)管機構(gòu)與醫(yī)保的認可是股價的催化劑
液體活檢技術(shù)在海外迅速發(fā)展。一方面，直接參與的新興小公司眾多。顯示出創(chuàng)業(yè)者及背后的風(fēng)險資本對該領(lǐng)域的看好。其中技術(shù)領(lǐng)先的公司如Cynvenio、Biocept、Adaptive Biotechnologies等已經(jīng)獲得了美國FDA第三方診斷實驗室的認可，顯示出監(jiān)管機構(gòu)對液體活檢技術(shù)臨床價值的認可。另一方面，基因測序龍頭公司如Illumina、Life Tech、Foundation Medicine等紛紛通過戰(zhàn)略合作或者自主研發(fā)等方式進入液態(tài)活檢技術(shù)領(lǐng)域。海外公司的市場行為顯示液態(tài)活檢將是較為明確的技術(shù)發(fā)展趨勢。掌握了高效CTC及ctDNA技術(shù)的公司將在市場競爭中占據(jù)優(yōu)勢。
眾多VC資本與產(chǎn)業(yè)資本進入液體活檢將促使技術(shù)與市場的成熟。過程中重要的里程碑是監(jiān)管機構(gòu)的認可和醫(yī)保的覆蓋。這將快速提升液體活檢的市場滲透率及投資者的關(guān)注程度，從而成為股價上行的催化劑。
風(fēng)險來自于研發(fā)進度不達預(yù)期
從風(fēng)險角度，液態(tài)活檢短期內(nèi)還是一個技術(shù)推動的領(lǐng)域。技術(shù)進展或者研發(fā)不達預(yù)期是主要的市場風(fēng)險。但考慮液態(tài)活檢是未來腫瘤樣本捕獲的技術(shù)發(fā)展方向，該領(lǐng)域的長期風(fēng)險是可控的。
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麗珠集團(000513)：參股CYNVENIO獲得海外先進技術(shù)
公司參與美國CYNVENIO B輪融資，獲得其18.03%股權(quán)，并將在國內(nèi)推廣CYNVENIO的CTC技術(shù)。CYNVENIO公司成立于2008年，專門從事腫瘤液體活檢技術(shù)的研發(fā)和市場推廣。其技術(shù)能夠同時檢測CTC和ctDNA，并且診斷實驗室已經(jīng)獲得CLIA認證，在美國開發(fā)液態(tài)活檢技術(shù)的公司里面處于領(lǐng)先地位。目前國內(nèi)二代CTC技術(shù)還屬于市場空白領(lǐng)域，公司憑借海外技術(shù)在我國推廣精準檢測具有很強的先發(fā)優(yōu)勢。在藥品銷售領(lǐng)域，公司NGF、亮丙瑞林、艾普拉唑三個新產(chǎn)品隨著全國招標結(jié)束將進入放量周期。高管股權(quán)激勵已經(jīng)對未來三年業(yè)績作出明確要求，業(yè)績目標落地的確定性較高。我們認為公司在單抗藥物以及精準醫(yī)療領(lǐng)域都具有良好的布局，值得投資者關(guān)注。
益善生物(430620)：國內(nèi)擁有液態(tài)活檢自主知識產(chǎn)權(quán)領(lǐng)先企業(yè)
公司致力于靈敏特異、操作簡便的個體化醫(yī)療靶標檢測試劑的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。歷時六年獨立研發(fā)了擁有完全核心自主知識產(chǎn)權(quán)的CanPatrol CTC檢測技術(shù)，能夠?qū)崟r監(jiān)測CTC 型別和數(shù)量的變化指導(dǎo)腫瘤個性化用藥。公司目前在廣州和北京擁有具備醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證資質(zhì)的檢驗所，同時上海與成都醫(yī)學(xué)檢驗所分別處于資質(zhì)驗收及籌建階段。近期公司擬定向增發(fā)募集1.7億元用于CTC產(chǎn)品的研發(fā)及市場推廣。我們認為益善在國內(nèi)液態(tài)活檢領(lǐng)域具有很強的先發(fā)優(yōu)勢，有望快速與眾多知名醫(yī)院和腫瘤專科醫(yī)院建立合作關(guān)系推廣腫瘤液體活檢技術(shù)，市場前景看好。
